这篇Science，改写“有机化学”教科书，打破百年规则，突破理论！|化合物|官能团|异构化|教科书|映体|有机化学|烯烃|过渡态

整整100年！突破理论，“反-Bredt”烯烃的存在性和反应性终得证明

在有机化学中，碳-碳π键的研究具有重要价值，涉及这些不饱和官能团的合成转化是该领域的研究核心。π键通常导致特定的分子几何构型，但这些构型有时会偏离标准，影响分子的反应性。“弯曲”的炔烃就是这样的一个例子，这使得弯曲炔烃在生物正交化学和合成化学中得到了广泛应用。目前，人们的研究主要关注烯烃的扭曲和锥化这两种几何畸变。在标准烯烃中，碳原子和直接相连的取代基位于同一平面，但在扭曲烯烃中，这些取代基会偏离平面。随着扭曲程度的增加，π键会减弱，最终在90°扭曲时形成双自由基。锥化则指的是烯烃末端的取代基朝同一方向偏离烯烃平面。尽管有这些畸变的例子，但在合成中利用这些畸变烯烃仍然是一个未充分开发的领域。

特别值得注意的是“反-Bredt”烯烃（ABOs），这是一种桥头烯烃，由于其高度畸变的几何构型而被认为是罕见且不稳定的。1924年，Bredt规则指出，碳-碳双键不能在碳桥的分支位置产生，但过去一个世纪中，科学家们尝试生成ABOs，并在文献中报告了它们的形成证据。这些研究提供了哪些桥头烯烃可能被观察到的初步指导，但也表明ABOs通常不稳定且易于分解。

Chan和Massuda在1977年的研究中尝试通过氟化物介导的方法生成ABO ，但导致了不希望的重排途径。尽管如此，他们的研究为ABOs的形成提供了一线希望，但也揭示了可能阻碍进一步研究的挑战。尽管Bredt规则表明ABOs难以合成，但科学家们一直在尝试违反这一规则。ABOs的研究由于低产率和苛刻的反应条件而被忽视。

为此，来自美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的Neil K. Garg教授团队研究表明了高度应变的ABO可以在原位生成，从而为长期存在的ABO生成和捕获问题提供了解决方案，并强调了战略性地利用几何畸变烯烃的高反应性在合成中广泛应用的潜力。该工作以题为“A solution to the anti-Bredt olefin synthesis problem”发表在《Science》上。

图1. 反-Bredt烯烃的获得

【反bredt烯烃的几何畸变及前驱体合成】

作者开始使用密度泛函理论（DFT）分析了[2.2.1] ABO12的基态结构。然而，在当代理论水平下，对ABO的扭曲、锥角化和电子结构进行理论研究是值得探讨的。因此，作者使用多种方法和基组计算了12和其他ABO的基态结构。ABO难以合成的一个解释是反式烯烃（C3–C2=C1–C6）嵌入环系中。尽管应变能并不一定与稳定性相关，但计算出12的烯烃应变能为54.2 kcal/mol，这并不妨碍ABO的生成和捕获。此外，预测的C=C键长为1.35 Å。在考虑无应变的典型烯烃时，相反末端上顺式取代基的预期二面角为0°。然而，在ABO12中，C7–C1=C2–C3的二面角为22°，C6–C1=C2–H的二面角为49°。平均扭曲角τ为35.5°，这反映了由于扭曲而产生的显著几何畸变。由于这种扭曲，参与π键的轨道仍然重叠，但它们未对准。至于锥角化，典型烯烃碳周围取代基之间的角度之和应为360°。在12中，由于参与ABO π键的碳末端的锥角化，这些角度显著降低。C1和C2的锥角化角（Φp）分别计算为20.1°和11.6°。这些因素展示了ABO12与含有经典烯烃的结构相比所表现出的极端几何畸变，并强调了为什么ABO的生成一直是一个重大挑战。此外，这些几何畸变对反应性有显著影响。

为了合成并捕获ABO，作者决定重新研究Kobayashi型消除反应化学。实施这种方法是具有挑战性的。此外，通过Kobayashi方法生成其他应变中间体通常需要C-Si键与C-离去基键之间的二面角为0°。因此，鉴于基态中轨道排列不良，能否克服实现此类消除所需的动力学障碍仍不确定。尽管如此，作者还是设计了合理的ABO前体和合成路线，希望能探索上述一些挑战和未知领域。

已知丙烯酸硅酯22在硼氢化钠存在下与二苯基二硒化物反应，得到共轭加成产物23。加入两当量的溴化镁丙烯基24，随后进行环闭合复分解反应，得到环戊烯醇25。通过用三（三甲基硅基）硅烷（TTMSS）和偶氮二异丁腈（AIBN）在高温下处理25，实现了后续的自由基环化，从而得到了[2.2.1]双环化合物27和差向异构体epi-27。这些差向异构体可能源自自由基中间体26。可以通过色谱法分离，并且可以独立地进行后续反应。磺酰化反应被用来制备三氟甲磺酸酯28、九氟丁磺酸酯29a及其差向异构体epi-29a。

获得了上述前体后，能够评估不同类型的磺酸酯离去基团以及相对立体化学的作用。然而，作者发现差向异构体epi-29a在ABO生成和捕获的条件下无反应活性。即使在强制条件下，也主要观察到原料的回收或分解，没有ABO生成的证据。作者计算评估了29b和差向异构体epi-29b的结构，以判断在ABO生成中涉及的相关σ和σ*轨道重叠的可能性。29b的结构具有相对较小的32.2°角，而差向异构体epi-29b具有更大且阻碍反应的72.2°角。此外，这些立体化学要求支持从29a生成ABO12的协同顺式消除反应，这与之前提出的苯炔相应形成的机制不同。

图2. 结构分析及前体获得

【反bredt烯烃生成和捕集实验】

给定的前体在氟源存在下与蒽反应，环加成物31的形成表明ABO12在原位生成并经历了捕获。使用硅基三氟甲磺酸酯28时发现，在23°C下使用N,N'-二甲基甲酰胺（DMF）中的四丁基氟化铵（TBAF）可以观察到一些产物形成。将温度降低至0°C导致产率略有增加。使用硅基九氟丁磺酸酯29a时观察到了更好的结果，可以推测这是因为其相对于28具有更高的水解稳定性。其他因素，如将溶剂切换为乙腈或将氟源更改为四甲基氟化铵（TMAF），导致31的产率降低。作者还研究了使用氟化铯（CsF）作为氟源的情况。经过实验，作者发现，在120°C下于甲苯中使用CsF和氟化物助溶剂四丁基溴化铵（TBAB）可以以优异的产率得到31。可以推测，加入TBAB会导致TBAF在原位缓慢生成，进而使瞬态ABO缓慢且可控地形成。较高的温度提高了氟化物的溶解度，但对于ABO捕获来说并不是必需的。因此，作者确定了从九氟丁磺酸酯29a生成并捕获ABO12的两套最佳条件：0°C下在DMF中使用TBAF，或在120°C下于甲苯中使用CsF和TBAB。

九氟丁磺酸酯29a可用于多种ABO生成和捕获实验，证明了ABO12的通用性及其进行各种类型环加成反应的能力。反应在上述最佳反应条件下进行。作者发现，富电子二烯，如呋喃34或36和吡咯38或40，可用于（4+2）环加成反应，生成含杂原子的稠合二环化合物35、37、39和41。非对映选择性通常适中。缺电子二烯42也是一种有效的捕获剂，如以72%的产率生成43；使用非对称捕获剂的实验也证明了（2+2）和（3+2）环加成反应是可行的。对于（2+2）环加成反应，丙烯酸酯44和茚（46）都是有效的捕获剂，分别生成受保护的氨基酸衍生物产物45和环丁烷47。每种情况下仅观察到一种组成异构体。（3+2）环加成反应使用硝酮48或腈氧化物50进行，分别主要生成异噁唑烷49和异噁唑啉51作为环加成产物。最后，原位生成的ABO12与氧化吡啶鎓52进行（5+2）环加成反应，以高选择性生成[3.2.1]氮杂二环53，再次显示出对所示组成异构体的高选择性。该结果不仅验证了ABO12可以生成，还展示了可用于合成官能化二环产物的多种反应。

不同环大小的反-Bredt烯烃（ABO）也可获得。尽管无法获得ABO12的卤化物前体，但硅烷基卤化物54通常可以通过合成获得，而不是相应的硅烷基磺酸盐。为了验证ABO的生成，作者使用蒽作为捕获剂来获得环加成产物56。使用从萜烯衍生的[2.2.1] ABO57可提供对映体富集的环加成产物（+）-58。通过产物60和62的形成，可以分别获得两种[3.2.1] ABO，即59和61。通过形成稠合的[2.2.2]二环化合物64，也证实了[2.2.2] ABO63的中间体存在。此外，ABO59的官能化衍生物也是可接受的。二烯65的生成和捕获会产生环加成产物66，这凸显了桥头烯烃相较于相对无应变的烯烃具有更高的反应性。最后，拦截二溴环丙烷ABO67、环氧化物ABO69或二甲基缩醛ABO71，分别以良好收率产生产物68、70和72。ABO能够生成结构复杂的产物，包括那些带有可供进一步操作的官能团的产物。可获得的母体桥环化合物通常见于天然产物和药物中。例如，由ABO衍生的化合物，如60和64，具有在重要分子中可见的结构特征。此外，该方法能够合成具有全新取代模式的环融合桥环化合物。

图3. 适合生成的结构范围

【ABO的反应性和电子结构有关】

为了更深入地理解AB的高反应性，作者进一步进行了密度泛函理论研究，重点关注ABO12。作者评估了ABO12与蒽30之间的（4+2）环加成反应的过渡态，并考虑了协同和逐步两种过程。通过TS-1的协同环加成路径具有最低的活化能垒（ΔG‡ = 15.0 kcal/mol）。此外，化合物12的基态结构表明其双自由基特征程度较低。TS-1反映了一个协同异步过程，其中在ABO中更呈锥形的碳（C1）处形成的C–C键较短。TS-1是一个早期过渡态，这对于高度应变化合物的反应来说是预期之中的，并且整个反应是放热反应，放热量为61.9 kcal/mol。还进行了畸变/相互作用-活化应变分析（DIAS）。ABO的ΔE‡dist小于1 kcal/mol，这表明ABO在达到TS-1时发生的几何变化极小。实际上，比较ABO12的基态结构和TS-1中ABO片段的结构，可以发现它们的几何形状几乎完全相同。在TS-1中，C1和C2的锥角分别为21.0°和12.9°，而在ABO 12中分别为20.1°和11.6°。因此，ABO的π键几何形状几乎完美地预先扭曲成与过渡态几何形状非常相似的形状。这解释了12和其他ABO的高反应性。

此外，计算确定了ABO12的前沿分子轨道（FMOs）并理解其结构。计算得出的最高占据分子轨道（HOMO）和最低未占据分子轨道（LUMO）显示出预期的螺旋性，这是由ABO扭曲烯烃的几何约束产生的。ABO12的HOMO能量为-8.0 eV，LUMO能量为3.3 eV。为了更好地理解扭曲和锥化对能量和FMOs的影响，作者对乙烯1进行了计算。在其典型的基态结构中，1具有三角平面几何形状，且HOMO和LUMO与普通π键的预期相符。HOMO能量为-10.2 eV，LUMO能量为4.9 eV。为了衡量仅扭曲的影响，作者将乙烯限制为反映ABO12中观察到的相同平均扭曲度（τ）为35°的几何形状，但不允许碳末端锥化。这种扭曲形式1-T的能量比原始乙烯高16.1 kcal。扭曲后，HOMO能量增加0.9 eV，LUMO能量降低0.7 eV。最后，作者使用ABO12中观察到的类似几何约束，使碳末端锥化，得到1-ABO。1-ABO存在显著的应变。与1-T的能量相比，该构象的能量高30.8 kcal/mol；与1的能量相比，高47.1 kcal/mol。因此，ABO几何形状中观察到的扭曲和锥化都会导致能量更高的结构，其中锥化的贡献更大。虽然HOMO能量几乎保持不变，但1-ABO的LUMO能量为2.8 eV，这进一步反映了锥化对ABO几何形状的显著影响。1-T和1-ABO相对于1具有更高的HOMO能量。这种重叠减少降低了可能的混合程度，导致HOMO能量更高，LUMO能量更低。在研究中，乙烯的扭曲和锥化导致的自由能ΔGrel增加、LUMO能量降低以及HOMO能量升高，可能是ABO反应性增强的主要原因。

【立体化学】

关于ABO与蒽30捕获反应中新形成的ABO片段立体中心的对映选择性，ABO12与蒽的捕获反应立体特异性地进行，生成31。未观察到差向异构体Epi-31，且所有捕获反应中新形成的C2立体中心均表现出相同的对映选择性。生成差向异构体Epi-31的途径可能需要在蒽捕获之前，ABO12的C2发生差向异构化生成Epi-12。Epi-12的能量比12高33.2 kcal/mol。这是由于Epi-12中观察到的极端几何畸变。此外还观察到显著的锥化现象，Epi-12在C1和C2的锥化角分别为21.8°和18.0°。因此，ABO Epi-12中观察到的极端几何畸变使其目前无法获得，并解释了如31等环加成物中观察到的C2立体化学。

关于 [2.2.2] ABO63的手性和进行对映特异性捕获的潜力问题。63具有扭曲（τ = 38.4°）和轴手性。为了研究63能否以对映体富集的形式获得并在对映特异性捕获中被捕获，还是会竞争性地发生向ent-63的对映异构化，作者合成了对映体过量大于95%的对映体富集的ABO前体（+）-73，并使其在与蒽（30）的标准ABO生成和捕获条件下反应。发现该实验以98%的对映体过量生成了环加成物（+）-64，表明ABO63没有发生对映异构化，且获得了定量的光学产率。该结果进一步表明，形成ABO的Kobayashi消除反应可能通过协同消除机制进行，而不是通过离散的碳负离子进行。此外，作者的发现支持了ABO具有明显烯烃特性的观点。总体而言，该实验为ABO化学增添了一个以前未探索的维度，并证明了ABO可用作合成复杂对映体富集化合物的非常规构建块。