【Nature子刊】中国科学院王跃翔团队：揭示胃肠道间质瘤基因组与转录组全景|pdgfra|中国科学院|亚型|免疫|特异性|王跃翔|胃肠道间质瘤|转录组

【导读】胃肠道间质瘤（GIST）在临床上具有异质性，在个体患者中表现出不同程度的疾病侵袭性。团队全面描述了117例GIST队列的基因组和转录组学景观，包括来自105例患者的31例低风险、18例中危、29例高风险、34例转移性和5例新辅助GIST。

2024年11月3日，中国科学院上海营养与健康研究所王跃祥、上海交通大学医学院附属仁济医院曹晖等团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Genomic and transcriptomic landscape of human gastrointestinal stromal tumors”的研究论文。在这项研究中，团队提出了4种具有不同基因组特征、表达谱、免疫特征、临床特征和亚型特异性治疗策略的突出亚型。这项大规模分析描述了情况，并提供了对GIST发病机制和精确治疗的进一步见解。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53821-1#Sec1

关于胃肠道间质瘤

胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的肉瘤，通常起源于胃或小肠。大多数GIST是通过激活KIT（75-80%）或PDGFRA（5-10%）中的突变而触发的。GIST在临床上具有异质性，在个体患者中表现出不同程度的疾病侵袭性，一些低风险病灶保持稳定数年，而另一些病灶则迅速进展为广泛的转移性疾病。

TKI抑制KIT/PDGFRA是唯一确定的GIST全身治疗策略。在晚期情况下，TKI耐药突变的演变是不可阻挡的，导致患者预后不良。

在这项研究中，通过对全基因组测序（WGS）、WES和全转录组测序（WTS）的综合分析，团队获得了GIST的综合基因组和转录组景观，并提出了具有不同基因组特征、表达谱、免疫特征、临床特征和亚型特异性治疗策略的4种突出亚型。此外，团队在GIST中发现了一个反复突变的基因YLPM1，并进行了功能验证。

克隆进化

TKI治疗后，对伊马替尼敏感的KIT原发突变仍位于病例85的躯干上，并且许多不同的KIT继发突变发生在分支上。在这些突变中，V654A和Y823D是平行进化过程中的克隆突变，而D816G、Y646C和Y823N对单个病灶具有特异性，反映了TKI治疗引起的肿瘤异质性。GIST的KIT原发突变是基于癌细胞分数评分的克隆性突变，进一步证明了KIT作为早期驱动因素的作用。除了KIT，几种具有功能突变的癌症基因，也可能在分支进化中发挥作用，例如，ERBB2（R678Q）、SETD2（E119X）和KMT2C（K2797fs）。此外，主干和分支之间6个碱基突变的相对贡献显示出显著差异，表明不同的突变过程参与GIST进展。

GIST的转移演变描述。

GIST的分子亚型

结合基因组变异、表达谱、免疫特征和临床信息，团队总结了4种mRNA亚型的关键特征，并提出了有关治疗策略的假设。C1（基因组稳定亚型），主要由低风险或中等风险的胃GIST组成，主要为KIT外显子11突变，单独完全手术切除后预后良好。C2（CD8 发炎亚型）主要由高危/转移性肠道GIST组成，最终可能对TKI联合免疫疗法产生潜在反应。C3（免疫沙漠亚型）几乎是高风险/转移性的胃GIST，主要为KIT外显子11突变，可能无法从免疫治疗中受益，但可能是CDK4/6抑制剂和TKI治疗的潜在候选者。C4（PDGFRA驱动的亚型），所有PDGFRA突变的GIST，应考虑使用PDGFRA抑制剂avapritinib治疗。