强国复兴有我
2023年度上海市科学技术奖
优秀创新成果展示
10月23日，上海市科学技术奖再度揭晓。胸怀“国之大者”，坚持“四个面向”，一大批标志性成果竞相涌现，为正处于关键跃升期的上海国际科技创新中心建设增添底色和亮度。
2023年度上海市科学技术一等奖获奖项目优秀创新成果来啦！本栏目以“强国复兴有我”为主题，重点围绕项目要解决的问题、取得的重要创新、实际应用效果等方面，向社会公众作科普宣传。
本期“档案”大揭秘
项目名称：反复着床失败个体化助孕策略的创新研究与推广应用
完成单位：上海交通大学医学院附属仁济医院
完 成 人：孙贇 等
奖励等级：科技进步一等奖
不孕症发病率高达18%，累及5000余万家庭，严重影响人群生育力，是威胁女性生殖健康和国家人口发展的重大问题。辅助生殖技术是治疗不孕症的有效手段，但仍有1/5到1/4的患者进行了多个辅助生殖胚胎移植周期后仍不能成功妊娠，也就是我们所说的反复着床失败。反复着床失败是限制辅助生殖助孕成功率的瓶颈难题，但目前仍缺乏有效的解决策略。
反复着床失败存在三方面亟待解决的问题。临床治疗上，反复着床失败缺乏有效、规范的治疗手段，普遍存在超指征使用免疫抑制剂等问题，并且目前许多治疗方法缺乏足够的循证医学证据，许多治疗方法的有效性不明确。致病机制上，反复着床失败的病因机制十分复杂，目前还有许多空白有待填补，缺乏有效的精准诊疗靶点。临床处理上，反复着床失败缺乏诊疗质量控制指标，为提高成功率，临床往往盲目增加胚胎移植数目，导致妊娠患者中多胎率居高不下，严重威胁母婴安全。针对上述难题，上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学中心孙贇教授带领的研究团队历经多年基础研究与临床实践，聚焦反复着床失败这一生殖疑难问题，开展反复着床失败个体化助孕策略的创新研究与推广应用，在规范临床治疗乱象、解析疾病诊疗靶点、建立精准防治体系等方面取得系列原创性成果，显著提升了反复着床失败助孕成功率，降低了辅助生殖助孕并发症，保障我国人口健康高质量发展。
01 开展高质量临床研究，
规范临床治疗乱象
目前，国内临床上常常超指征使用免疫抑制剂——强的松以期提高胚胎着床率及妊娠成功率。然而，国际指南提出孕早期使用强的松对患者妊娠的影响尚不明确，缺少相关循证医学证据。
“高质量的临床研究能科学地反应临床处理的有效性。我们开展了反复着床失败人群国际最大样本量的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。”团队负责人孙贇说。
历时4年，孙贇团队的结果显示强的松并不改善反复着床失败患者的活产率，反而显著增加生化妊娠丢失和早产的发生风险。这个研究结果颠覆了目前临床常规使用强的松治疗反复着床失败的应用价值，具有改变临床实践的指导意义，并对临床免疫治疗乱象敲响警钟。
“我们的研究结果获得国际学术界高度认可，为数百万反复着床失败患者的规范化临床诊疗决策提供了A级循证医学证据。”团队负责人孙贇说。
02 阐明新机制，
开发精准诊疗新方法
反复着床失败三分之二的原因来自子宫内膜对胚胎的容受性降低。子宫内膜仅在短暂的时间窗，也就是我们说的着床窗口期，可以接受胚胎着床。既往研究对于胚胎着床时子宫内膜的功能理解局限于着床窗口期。目前的临床治疗亦局限性地针对该阶段，但是效果不佳，反复着床失败患者的临床妊娠率仍不足30%。
“我们在国际上首次提出‘子宫内膜容受性全时程评估’的新理念，围绕胚胎着床的起始、建立及维持，将研究从局限的着床窗口期，拓展为连贯时序的三个时期，即胚胎着床前的起始期、着床窗口的建立期和胚胎着床后的维持期，阐明不同时期子宫内膜容受性调控特点与机制。” 团队负责人孙贇说。他们绘制了子宫内膜容受性的全时程调控图谱，针对不同时期的子宫内膜功能障碍，应用不同的诊疗策略，获得系列原创性成果。他们制定了子宫内膜容受性早期干预、全程监测的新型诊疗策略，为子宫内膜容受性的个体化评估新模式提供了理论依据，为我国反复着床失败研究争取了国际话语权。
03 建立精准防治新体系，
提升助孕成功率及安全性
反复着床失败患者助孕结局不良，存在辅助生殖助孕效率低下、多胎率居高不下等问题，严重威胁母婴安全。
“我们以第一完成单位在全国率先牵头出台地方人类辅助生殖技术规范和标准—上海标准“团队负责人孙贇说。孙贇团队牵头制定了辅助生殖技术关键核心指标的质控标准，以标准化质量控制提升诊疗质量，提升反复着床失败患者种植率。同时，他们率先全面推广单胚胎移植策略，促进上海18家生殖中心同质化发展，反复着床失败胚胎种植率自34%提升至42.5%，达世界领先水平，上海辅助生殖多胎率自35%迅速降至12%，已处于世界先进水平。辅助生殖“上海标准”的推广应用，有效提升了反复着床失败的助孕效率，降低了反复着床失败的助孕风险，上海市孕产妇及新生儿死亡率均居全国最低水平，保障了母婴安全，减轻妇幼保健的医疗负担。
围绕反复着床失败“诊断难、预警难、治疗难”的临床防治难题，孙贇团队提出关口前移的精准防治策略，聚焦病因筛查、早期干预、个体化治疗、妊娠后监测的全流程，优化临床诊疗路径，建立着床障碍精准防治新体系并推广应用。“我们牵头制定中华人民共和国卫生行业标准《多囊卵巢综合征诊断》，牵头制定指南与共识14项-《不孕症诊断指南》、《异常子宫出血诊断与治疗指南》、《多囊卵巢综合征中国诊断治疗指南》等，推动反复着床失败的临床诊疗标准化及规范化。” 团队核心成员杜艳芝说。反复着床失败精准防治新体系在全国30余个省市的100余家医疗机构推广应用，提升了反复着床失败临床诊疗效果，极大地推动了临床诊疗标准化及规范化。
供稿来源：上海市科学技术奖励中心
供稿：孙贇
编辑：zy
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