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35岁年轻HR阳性HER2阳性乳腺癌患者，妊娠复发，一线曲帕双靶联合化疗后脑、肝转移进展，二线德曲妥珠单抗治疗4周期各转移灶PR的案例分享。

本病例患者初诊为HR阳性HER2阳性左乳浸润性导管癌III级，行TCbH方案化疗5周期，后行左侧保乳术+左侧腋窝淋巴结清扫，术后原方案辅助化疗1周期和放疗，及戈舍瑞林+依西美坦内分泌治疗，因妊娠停用依西美坦。 妊娠期出现肺、肝及骨转移，无病生存期（DFS）约为5年11月。 晚期一线行紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗1周期，因紫杉醇过敏而未完成化疗，后接受多西他赛+赫赛汀+帕捷特治疗1周期，并行左侧髂骨转移灶姑息性放疗，后参加临床研究行帕妥珠曲妥珠单抗+多西他赛方案治疗6周期，疗效评估部分缓解（PR），后给予OFS+依西美坦+帕妥珠曲妥珠单抗维持治疗3月后出现脑转移，一线无进展生存期（PFS）为9个月。 晚期二线接受德曲妥珠单抗治疗至今，脑转移灶及肝转移灶均显著缩小，疗效评估PR，并仍在持续获益中。

病例简介

35岁女性患者，因“左乳腺癌术后6年余，肝转移化疗后3周”就诊，已婚已育，无家族病史。

诊疗经过

手术及辅助治疗

2017年3月行左乳穿刺，病理示乳腺浸润性癌，免疫组化（IHC）示ER 3+，PR 2+，HER2 3+，Ki-67 30%+。行TCbH（脂质体紫杉醇+卡铂+赫赛汀）新辅助治疗方案5周期。

2017年7月27日行左侧保乳术+左侧腋窝淋巴结清扫，术后病理示浸润性导管癌，III级，MP分级不明，肿瘤大小2.0*2.0*1.5cm，IHC示ER 60%+，PR -，HER2 3+，Ki-67 60%+，腋窝淋巴结0/15转移。

2017年8月6日行第6周期TCbH方案治疗，曲妥珠单抗靶向治疗至2018年2月。2017年9月6日行术后辅助放疗。行戈舍瑞林+依西美坦片术后辅助内分泌治疗。2022年2月因计划妊娠停止使用依西美坦，停药3月后开始使用促排卵剂，2022年10月成功妊娠。

复发转移

2023年6年27日，于当地医院复查腹部超声提示肝脏多发结节。2023年7月5日（孕35+2）行剖宫产。

产后就诊于西安某医院，胸腹CT示肺转移、肝转移、骨转移，行肝穿刺活检，病理（2023-08-10）示：“肝穿刺活检”肝组织内低分化癌浸润，IHC示ER 70%+，PR 15%+，HER2 3+，Ki-67 70%+。

诊断为：左乳腺癌术后肝、骨、肺转移，Luminal B型，IV期，HR阳性HER2阳性。DFS：约5年11个月。

晚期一线

2023年8月11日行THP方案治疗紫杉醇120mg d1+曲妥珠单抗488mg d1+帕妥珠单抗840mg d1 q3w，因患者紫杉醇过敏未完成化疗（靶向药已输注，紫杉醇输注5min左右后出现脸部红肿，后停药）。

图1. 2023年9月肝及骨转移灶影像学资料

2023年9月1日行多西他赛120mg+赫赛汀366mg+帕捷特420mg治疗。

2023年9月7日至2023年9月19日行左侧髂骨转移灶姑息性放疗（VMAT技术）。

2023年10月17日，肝穿病理：（肝脏）浸润或转移性癌。IHC示HER2 3+、ER 95%+++、PR -、Ki-67 30%+、AR 95%+++、GATA3 +。

2023年9月20日参加临床研究，2023年10月25日至2024年2年7月予帕妥珠曲妥珠单抗+多西他赛方案治疗6周 期，最佳疗效PR 。

图2. 晚期一线接受帕妥珠曲妥珠单抗+多西他赛治疗后肝转移灶变化情况

2024年2月27日至2024年5日22日予OFS+依西美坦（25mg qd）+帕妥珠曲妥珠单抗（10ml q3w）维持治疗。

2024年5月22日上腹部增强MR对照前片2024年2月22日MR示肝转移灶增大，左侧腹壁转移范围增发。2024年5月26日颅脑MR出现脑转移。

图3. 晚期一线维持治疗后肝转移灶增大，出现脑转移进展

晚期一线PFS为9个月。

晚期二线

2024年5月30日给予德曲妥珠单抗300mg q3w静滴靶向治疗至今。

每周期治疗前给予DEX联合5-HT3RA和NK1受体拮抗剂三联用药预防恶心呕吐

图4. 晚期二线接受德曲妥珠单抗治疗后脑转移灶显著缩小

图5. 晚期二线接受德曲妥珠单抗治疗肝转移灶显著缩小

截止2024年9月11日，影像学资料显示脑转移及肝转移灶明显缩小，疗效评估为PR，并仍在持续获益中。

专家点评

曲帕双靶治疗方案为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案

镇痛前应告知患者及家属用药后的注意事项，尤其是疼痛缓解后不应轻视急腹症的病情严重性，应按照医师的建议继续诊疗。

乳腺癌是女性高发癌症，发病率和死亡率均居女性癌症的首位[1]。HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%-20%[2]，在过去的二十年中，抗HER2药物显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后[3]，尤其是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的曲帕双靶方案的出现。CLEOPATRA研究证实其一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性[4]，PUFFIN研究作为CLEOPATRA研究的中国桥接研究刷新了我国HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性数据[5]，众多证据为处于不同病程的HER2阳性乳腺癌患者带来希望。目前，曲帕双靶治疗方案已成为HER2阳性乳腺癌的一线标准方案，延长晚期乳腺癌患者的生存期。

《2024版CBCS-CACA指南》中指出“对于HR阳性/HER2阳性的患者,不能耐受/拒绝化疗或化疗后维持治疗时,可以选用内分泌治疗+抗HER2(单靶或双靶)治疗,但无明确证据能改善OS”[6]。本案例患者诊断为HER2阳性乳腺癌，经手术，辅助化疗，靶向治疗，放疗及内分泌治疗后出现肝、肺及骨转移，晚期一线接受曲帕双靶联合紫杉醇化疗，因化疗药物过敏不耐受并参加临床试验，改为接受曲帕双靶皮下制剂+多西他赛治疗，疗效评估PR，随后接受曲帕双靶皮下制剂+OFS+依西美坦维持治疗，疾病进展出现脑转移，一线PFS为9个月，符合当时的证据支持和临床实践。

德曲妥珠单抗创立HER2阳性乳腺癌二线治疗新标准，为脑转移患者带来治疗希望

德曲妥珠单抗是近年HER2靶向的ADC药物中的明星药物，为乳腺癌抗HER2治疗带来治疗新突破。DESTINY-Breast03研究中，德曲妥珠单抗的中位PFS长达28.8个月，是T-DM1组的4.2倍[7]；并且，与T-DM1相比德曲妥珠单抗的中位OS取得了约10个月的改善（42.7个月 vs 52.6个月），降低死亡风险达27%；两组24个月时的PFS率分别为55.8%与20.6%；中位PFS 2分别为45.2个月（德曲妥珠单抗）和 23.1个月（T-DM1）[8]。DB03研究的亚组分析显示，无论激素受体状态如何（HR阳性/HR阴性），德曲妥珠单抗均显示与总人群一致的PFS获益，这也进一步证实了德曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的疗效。

图6. DESTINY-Breast03研究的PFS数据

图7. DESTINY-Breast03研究的OS数据

基于DESTINY-Breast03研究，国内外指南均推荐德曲妥珠单抗作为HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗方案[6,9-12]。本次更新的生存数据，进一步夯实了德曲妥珠单抗二线治疗的标准地位。值得一提的是，2024年更新的CSCO指南将德曲妥珠单抗的推荐等级由II级推荐上调为I级推荐（推荐等级：1A），成为曲妥珠单抗治疗失败后唯一I级推荐的ADC药物[9]。

不仅如此，德曲妥珠单抗也可为HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者带来新的生机。DESTINY-Breast01、02和03研究脑转移探索性汇总分析结果表明，对于稳定性脑转移患者，德曲妥珠单抗组和对照组的中枢神经系统病灶客观缓解率（CNS-ORR）分别为45.2%和27.6%，中位CNS-PFS分别为12.3个月和8.7个月；对于活动性脑转移患者，两组的CNS-ORR分别为45.5%和12.0%，中位CNS-PFS分别为18.5个月和4.0个月[13]。2023年ESMO晚期乳腺癌指南将德曲妥珠单抗推荐用于HER2阳性转移性乳腺癌非活动性脑转移二线治疗的唯一推荐方案，为HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者提供一种高效治疗选择[14]。2024年CBCS指南中，德曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌（无论是否有脑转移）二线治疗的唯一“推荐”用药[15]。

2024年ESMO大会首次公布了聚焦HER2阳性晚期乳腺癌脑转移人群的DESTINY-Breast12研究结果[16]，为德曲妥珠单抗治疗脑转移人群的疗效带来大样本前瞻性研究的直接证据。研究结果表明，脑转移队列的中位PFS为17.3个月，12个月PFS率为61.6%，而12个月CNS PFS率与之相近，达58.9%，这表明德曲妥珠单抗在全身和颅内的疗效几乎一致；在脑转移患者中，77例稳定脑转移患者的CNS ORR为79.2%；61例活动性脑转移患者的CNS ORR为62.3%，其中23例未经治疗的活动性脑转移患者，CNS ORR高达82.6%。

图8. DESTINY-Breast12研究的PFS和CNS PFS数据

总之，德曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域树立了新的里程碑，为患者提供了一种高效的治疗选择。该药物不仅在没有脑转移的患者中表现出色，即使在面临脑转移这一复杂挑战的患者群体中，德曲妥珠单抗同样能够带来显著的临床益处。德曲妥珠单抗为HER2阳性晚期乳腺癌患者都提供了一种新的治疗选择。

预防性管理恶心呕吐，是确保德曲妥珠单抗疗效和提升患者生活质量的重要举措

在DESTINY-Breast03研究中，德曲妥珠单抗组分别有77.7%和51.8%的患者发生任何级别的恶心和呕吐，但≥3级事件发生率较低，分别为7.0%和1.6%[7]；延长中位随访时间至41个月时，恶心和呕吐发生率与既往公布数据一致，未出现新的安全信号[8]。大多数德曲妥珠单抗治疗相关恶心和呕吐为1-2级并可通过预防性止吐治疗及对症治疗得到良好控制。

按照说明书、指南规范或专家共识推荐的治疗剂量和疗程应用，可以保障患者获益最大化，而规范管理恶心呕吐对于确保患者在接受德曲妥珠单抗治疗时的疗效和安全性至关重要。二联或三联预防性用药是减少恶心和呕吐的重要措施，德曲妥珠单抗说明书中指出，本品具有致吐性，包括迟发性恶心和/或呕吐。在每次使用本品前，患者应预先使用两种或三种药物组合（例如，DEX与5-HT3RA和/或神经激肽-1（NK1）受体拮抗剂，以及其他适用的药物），用于预防治疗引起的恶心和呕吐[17]。

《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》推荐T-DXd使用前和使用后的2-4天应预防性使用止吐药。一般人群采用DEX联合5-HT3RA的二联预防方案，呕吐高危人群采用DEX联合5-HT3RA和NK1受体拮抗剂的三联预防方案[18]。本案例的三联预防方案从真实世界角度证实了进行预防性管理恶心与呕吐，可控制用药后的不良反应，保证了患者的生活质量，提升了患者的获益，提高患者的耐受性，确保了疗效。

患者虽确诊为HER2阳性乳腺癌，但她作为35岁年轻女性曾满怀希望地拥抱新生活带来的欢乐与喜悦。然而，妊娠期间的复发转移无疑给她带来了巨大的转变和挑战。在这个关键时刻，德曲妥珠单抗的获批不仅为她提供了新的治疗选择，而且“好药先用”这一理念贯彻在治疗过程中，为她寻找到了最佳的治疗时机，带来更大获益。同时，德曲妥珠单抗不仅显著缩小了她的转移灶，更在精神层面上给予了她力量，点燃了她心中抗争病魔的勇气和对未来的憧憬。德曲妥珠单抗的及时到来，不仅为她赢得了宝贵的时间，更为她赢得了继续追求美好生活的机会。共同期待这位勇敢的年轻母亲能够成功续写生命的新篇章！

案例点评专家

邵喜英 教授

  • 浙江省肿瘤医院副主任医师

  • 医学博士、硕士生导师、国家二级心理咨询师

  • 院“1022”人才培养第二层次

  • 浙江省抗癌协会乳腺癌专委会秘书兼青年委员会副主任委员

  • 浙江省数理医学会乳腺诊疗专业委员会副主任委员

  • 浙江省抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会常务委员

  • 中国抗癌协会中西整合乳腺癌专业委员会委员

  • 浙江省免疫学会专委会委员

  • 浙江省肿瘤诊治质控中心乳腺癌专家委员会委员、秘书

  • 北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会常务委员

  • 中国健康促进基金会乳腺癌专委会委员

  • 长江学术带乳腺联盟委员

  • 中国抗癌协会细胞代谢与炎癌转化学组委员

  • 中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会青年委员

  • 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员

  • 浙江省数理医学肿瘤精准诊治专业委员会委员

  • 浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员

  • 浙江省自然科学基金评审专家

  • 广东省自然科学基金评审专家

  • 广东省高层次人才评审专家

案例分享专家

李广亮 教授

  • 浙江省肿瘤医院主治医师、博士、特聘副研究员

  • 中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会肿瘤营养诊断专家协作组委员

  • 浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗学分会青委

  • 浙江省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会青委

  • 浙江省转化医学会精准医学分会委员兼秘书

  • 浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专委会青委

  • 院“人才振兴30计划”培养对象

  • 主持国家自然科学基金1项，省、厅级基金项目2项；主参国家及省级自然科学基金10余项

  • 作为Sub-I参与数十项国内外多中心临床研究

  • 以第一作者身份发表SCI论文10篇

  • 参编专著1部、译著2部

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参考文献：

[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.

[2]Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, et al. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2013 Nov 1;31(31):3997-4013.

[3]Vernieri C, Milano M, Brambilla M, et al. Resistance mechanisms to anti-HER2 therapies in HER2-positive breast cancer: Current knowledge, new research directions and therapeutic perspectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 Jul;139:53-66.

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[5]Xu B, Li W, Zhang Q, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for Chinese patients with previously untreated HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer (PUFFIN): final analysis of a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Breast Cancer Res Treat. 2023 Feb;197(3):503-513.

[6]中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版 精要本)

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[9]中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024.

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[12]ABC7晚期乳腺癌国际共识

[13]Hurvitz S.A, Modi S, Li W, et al. A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINYBreast (DB) -01, -02, and -03. 2023 ESMO 377O.

[14]G Curigliano, L Castelo-Branco, A Gennari, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.

[15]中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)

[16]Lin N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINYBreast-12 primary results. 2024 ESMO LBA18.

[17]注射用德曲妥珠单抗说明书

[18]德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组.德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）.中华肿瘤杂志,2024,46(4):304-318.

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