脂质体作为多种治疗剂的载体，在癌症治疗、多模态成像及 COVID-19 疫苗等领域展现出潜在优势，但其传统制备存在稳定性差、靶向性不足、制备工艺复杂且重复性差等问题。为突破这些限制，微流体技术已发展成为一种高效且成本效益高的脂质体合成新途径。微混合器作为微流控芯片的重要组成部分，在生物工程、医学检测和化学反应等领域广泛应用，如聚合酶链式反应（PCR）、疾病诊断、核酸测序、药物输送和细胞分离等。与宏观反应系统相比，微混合器具有快速分析、极低试剂消耗量、可控液体流动、高响应灵敏度等优点。在微混合器中需混合多种流体，其性能优劣直接影响系统工作效率和结果准确性，因此提高微混合器的混合效率成为当前研究热点之一。
针对以上问题，鲁东大学陈雪叶教授团队合作开发了一种基于海岸带分形的壁式微混合器，实现了精准控制脂质体的制备。该研究以微通道侧壁的挡板结构（PWFB）作为混合单元，并采用交错的双侧壁交叉排列（SWF）布局，极大地提升了混合效率。研究通过数值模拟和实验验证了其高效混合性能，并应用于脂质体的制备中，为微流控技术在生物医学领域的应用提供了新的思路和方法。
相关成果以“A novel micromixer based on coastal fractal for manufacturing controllable size liposome”为题发表在学术期刊《PHYSICS OF FLUIDS》上，鲁东大学机械工程系硕士研究生陈鑫坤为本文的第一作者，陈雪叶教授为通讯作者。
通过模拟海岸线的分形结构并将其应用于微混合器设计中，实现了微混合器三维模型的构建（图1）。
图1. PWFB微混合器的设计模型。(a)海带带分形原理；(b)PWFB微混合器的三维模型。
研究团队通过对微混合器模型进行了严格的网格独立性测试，以确保模拟结果的准确性和可靠性。团队通过划分五种不同的网格数，在微通道出口处设置一条三维横截面线，研究不同网格数下横截面线的速度变化，进行了多次测试和比较。此外，团队还研究了不同网格尺寸对混合指数的影响，并将该研究模型的数值结果与引用的其他研究人员的最相似模型进行了比较。通过多方面的验证方法和数据对比分析，保证了研究结果和结论的科学性和可信度，为进一步研究和应用提供了可靠的基础（图2）。
图2. 网格划分。(a)PWFB微混合器的总网格和两个局部放大视图；(b)网格独立性测试；(c)在不同网格下的混合效率；(d)本文的研究工作与Zhang等人的工作的比较。
数值模拟部分主要研究和分析了不同结构参数下PWFB微混合器的混合效率，通过单目标优化的方法优化PWFB结构来增加样品流体的接触面积和接触时间。通过比较PWFB的不同高度、不同数目、不同布置方式和相邻两个分形挡板间不同距离的混合效率结果。确定了数目为6、高度为280μm、间距为87.5μm、交错式SWF布局的PWFB是最佳的微混合器（图3）。
图3. 四种结构参数对PWFB微混合器混合效率的影响。
为了进一步研究影响PWFB微混合器混合性能的可能因素，团队对引起微混合器快速混合的因素进行了更深入的研究。确定了PWFB结构对增强分子扩散和混沌对流具有重要作用，显著提高了微混合器的混合性能。通过PWFB微混合器的模拟浓度分布和八个代表性截面，研究了在低Re和高Re时，PWFB微混合器中不同位置的有效混合性能。从沿微通道方向的浓度曲线分布可以看出，PWFB引起的偏转现象对促进混合效率的提高具有重要意义（图4）。
图4. PWFB微混合器的浓度 场分析。
在实验阶段，通过结合3D打印技术的复杂结构成型能力与模塑法高精度成型的特点，进行PWFB微混合器的制备。团队采用摩方精密nanoArch® P150（精度：25μm）3D打印设备，实现了微通道结构模具的高精度打印，并结合翻模技术制备了PWFB的表面微通道结构（图5）。
图5.（a）微混合器制造工艺流程图；（b）PμSL微尺度3D打印系统及设备主要部件；（c）实际混合实验装置；（d）实验过程中微混合器的放大视图。
为验证PWFB微混合器的混合性能，团队选取蓝色染料和黄色染料作为工作流体开展性能验证实验，以便实现可视化混合效果。观察随着雷诺数的变化，混合指数在实验中的趋势和数值模拟所预测的结果一致。
在脂质体制备的应用实验中，该研究团队以脂质溶液和缓冲溶液作为工作流体，实现了微流控空 白脂质体（ MF-BL）的尺寸可控生产。根据动态光散射(DLS)表征显示，MF-BL具有单峰小尺寸分布，六组FRR为10的独立实验重复性良好，获得了粒径为 165.12 ± 11.6 nm、多分散性指数（PDI）为0.35±的MF-BL。研究结果充分证明了该制备方法的稳定性和可靠性（图6）。
图6. (a)当入口通道的流速为14.76µL/min（Re=1）时，在微通道中混合单元位置的模拟和实验结果的比较。(b)不同Re下的数值模拟和实验结果比较。(c)不同Re下PWFB混合器与简单T形微混合器及Lv等人提出的混合器的混合性能比较。(d)FRR为10的6个批次中脂质体的均径。（e）FRR为10的脂质体尺寸分布（f）FRR为10的6个批次中脂质体的PDI。
总结：
本研究创新性地提出了一种基于海岸分形的壁式微混合器，该混合器展现出极为卓越的混合性能。通过数值模拟与实验研究，确定了其最佳结构配置，并成功应用于脂质体的制备。这一成果为微流控技术在脂质体制备以及其他生物医学领域的应用，提供了至关重要的参考和依据。未来，研究团队将持续致力于进一步拓展微混合器在纳米医学载体等领域的应用，有望为相关领域的发展带来全新的突破。
原文链接：https://doi.org/10.1063/5.0239840
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