DNA错配修复（dMMR）可以在DNA复制过程中识别和修复自发错配的碱基，微卫星不稳定性（MSI）是由dMMR受损引起的，是癌症中普遍存在的现象，全球每年有成千上万的MSI癌症被确诊，大约10-15%的散发性结直肠癌（CRC）显示出dMMR/MSI，这对患者的预后和治疗有重要意义。

Werner解旋酶（WRN）是dMMR/MSI-H癌症的合成致死靶点，在结直肠癌细胞系中具有很大比例的敏感性。WRN是DNA解旋酶RecQ家族的成员之一，在维持基因组稳定性、DNA修复、复制、转录和端粒维持方面发挥着重要但知之甚少的作用，需要综合评估WRN在结直肠癌耐药性中的作用[1]。

VVD-133214是一款WRN共价变构抑制剂，能选择性地与WRN上的C727位点结合，具有低微摩尔范围WRN解旋酶抑制活性。研究发现，VVD-133214可通过共价抑制WRN，导致MSI-H细胞（HCT116和RKO）中广泛的双链DNA断裂、核肿胀和细胞死亡，但在MSI细胞（SW480和SW620）中则不会[2]，表现出巨大的差异性。

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