三年建成全球最大数据库，“80后”创业突破TCR-T成药难瓶颈|tcr|抗原|智源|特异性|肿瘤|靶点

今年8月，Adaptimmune Therapeutics宣布其工程化T细胞（TCR-T）疗法Afami-cel获批用于二线治疗既往接受过化疗的不可切除或转移性滑膜肉瘤成人患者。

这标志着全球首款用于治疗实体瘤的TCR-T的诞生，也成为十多年来治疗滑膜肉瘤的首个有效疗法：接受Afami-cel治疗的患者，ORR达到39%，相较于上一个获批用于晚期滑膜肉瘤的创新药帕唑帕尼，提升了接近十倍，患者的历史中位总生存期（mOS）也从小于12个月提高到约17个月。

Afami-cel的成功，再次点燃人们对TCR-T的期待：CAR-T已在血液瘤中大展身手，而TCR结构可以比CAR结构识别更为广泛的胞内抗原，由此激活肿瘤特异性T细胞，因此被认为在治愈晚期恶性实体瘤这个“难啃的硬骨头”上更有巨大潜力。

但目前的TCR-T离这个目标还有不小的距离：只有少数靶点已被验证安全、有效，如MAGE-A4、NY-ESO-1等肿瘤相关抗原，也因此相应局限于黑色素瘤、软组织肉瘤等少数适应症。Afami-cel就是靶向并摧毁表达MAGE-A4抗原的滑膜肉瘤。

TCR-T疗法靶点TOP3

图片来源：医药魔方NextPharma数据库

实际上，“有效靶点稀缺”只是表象，成药难才是TCR-T领域最大瓶颈：多个不同的天然TCR可以识别同一抗原靶点，但亲和力、杀伤力、安全性等大相径庭，人工发现对抗原靶点高亲和力、高杀伤力且安全性有保障的TCR，无异于大海捞针。

而在TCR-T前沿深耕数年的“80后”彭松明博士，在首次创业发现配对问题之困难、关键后，立刻下定决心，通过建立技术平台，从根本上解决这个问题。

为此，2020年，彭博士创立新景智源，笃定地做出了“先全力搭建技术平台，再开发临床管线”的决定，更在2021年前后推管线、扩产能的行业热潮中甘坐“冷板凳”，用了创业伊始的整整三年时间埋头苦建。

三年后，彭博士带领团队成功开发出高通量、高灵敏度的靶点抗原-TCR发现+验证平台，迄今已发现了超过7000组靶点抗原-天然TCR配对数据，解决了TCR-T行业瓶颈，更建立了全球最大的靶点抗原-TCR特异性配对数据库。

应用这一平台，新景智源能够针对同一靶点发现多个天然抗原特异性TCR，从中选出具有高亲和力和强杀伤力的TCR进行临床转化开发，不仅有望大幅提高临床试验成功率，还可以避免对TCR进行亲和力优化改造可能带来的潜在脱靶风险。

与此同时，医药魔方MedAlpha创新药投融资数据库显示，新景智源在2023年3月15日完成了A+轮融资，融资金额近2亿元。凭借优秀的创新能力和寒冬中亮眼的融资成绩，新景智源也入选。

为何坚持先搭建技术平台、再开发临床管线这条路？又是如何搭建起这样突破行业难题的技术平台的？手握这一领先平台，新景智源在临床管线开发上是如何考量的？在与彭博士的访谈中，医药魔方Invest找到了答案。

突破行业瓶颈

“刚成立的时候，一些投资人说我们团队很好，可以‘高举高打’，但是TCR-T这个领域不是你一开始就能有分子，而是必须要做技术平台，筛选出好的分子，这本来就是这个领域里很难的一点。这个时候我就觉得要按照自己的节奏来。”新景智源创始人兼首席执行官彭博士接受医药魔方Invest采访时说道。

彭博士对于技术平台的“执念”，恰恰来源于第一次创业时，看到完全个性化的TCR-T疗法虽然疗效不错，但过高的时间和金钱成本大大降低了可及性，几乎给这种疗法判了“死刑”。

2016年，彭博士在加州理工学院师从足球烯的发现者James Heath进行博士后研究时，首次从肿瘤患者血液样本中直接分离出能够识别患者肿瘤的T细胞。他所在的团队决定将这一技术产业化，便成立了PACT Pharma，致力于开发个性化定制的细胞治疗药物。

彭博士介绍，这种“个性化定制”，是从个性化测序、生物信息学分析，到免疫测定、基因工程和细胞制造的每一步，都根据患者自身肿瘤和免疫系统情况精确定制。

“优势就是不限适应症，任何患者都可以通过这套方法治疗。但挑战也很大，一是周期非常长，患者从入组到得到治疗的中位时长是9个月，很多晚期患者等不了这么久，临床脱落率比较高；二是成本，每位患者至少需要100万美元，商业化推广非常困难。”

这段经历，让彭博士开始思考更普适的技术路线：“我们当时就想，能不能提前对于比较‘好’的靶点找到好的TCR，这样虽然不一定能够治疗所有患者，但对于符合治疗标准的患者，不仅治疗周期会大幅缩短至2个星期，成本也会降下来。”

“好靶点”指的是尽量在肿瘤中高表达、在正常组织中低表达的抗原，这类靶点业内已有不少，包括已被验证安全、有效的几种肿瘤相关抗原（TAA），以HPV为代表的癌病毒抗原，以及KRAS突变这样肿瘤驱动基因变异产生的新抗原（neoantigen）。

真正的难点在于“配对”。如果不想走PACT Pharma的“老路”，对每个患者分别鉴定新抗原、分离TCR序列，只有事先找好识别各种已知肿瘤抗原的TCR序列，才可能让TCR-T从个性化定制疗法变为可以应用于更广人群、更多适应症的肿瘤疗法。

为此，彭博士决定直面核心问题，从根本上解决抗原靶点与TCR配对的难题。他的设想是，自主研发高通量的靶点抗原-TCR筛选技术，大量分析患者样本，从而建立起一个包含丰富靶点抗原-天然TCR配对信息的数据库，这样就能够快速挑选出准确识别实体瘤的TCR序列。

有了这个想法，彭博士找到其他两位创始人，决定创立公司，开始全力以赴搭建平台。

“我们这几个创始人都是做事不会瞻前顾后，既然决定要做，就一心一意、踏踏实实把这件事做好。”彭博士坦然说道，“不只是创始人，其他的高管也是从国外回来全职加入，这也让我们团队整体的运营效率和执行力比较强。”

尽管拥有强大、高效的团队，但起步仍然艰难。

“难的是最开始的时候，因为我们做的是生信预测加实验验证的平台，训练模型，数据集质量非常重要，训练的数据集质量不好，就训练不出来好的模型，而数据集包含大量试验工作。一开始可能验证了100条序列只有几条是对的，最开始积累这些正确数据是最困难的。”彭博士回忆道。

在这个过程中，彭博士和团队不仅要独自面对“全球首创”的创新难题，更需要保持清醒的头脑和判断，在大起大落的时势中，看清自己的方向。

找到自己的节奏

彭博士创立新景智源、埋头苦建平台的2020~2021年，正是国内TCR-T领域投融资最火热的时候。

医药魔方InvestGo数据库显示，2020年至2021年，国内TCR-T赛道共发生25起投资事件，总金额超37亿元人民币，为有史以来的最高点。

图片来源：医药魔方InvestGo数据库

热潮之中，彭博士这样海外归国、在TCR-T领域有着扎实科研和产业经验的创始人，自然得到不少投资人的关注。彼时，一些投资人看到新景智源团队背景的优势，劝彭博士带领团队“高举高打”、“用钱买时间”，好在资源相对充足时快速推进临床。

但彭博士以过往的科研和产业经验判断，在TCR-T领域，能够针对某一靶点表现出高亲和力和杀伤力的“好分子”才是核心竞争力，而要想源源不断地筛选出优秀的TCR，必须依靠自己研发扎实、强大的平台技术。想解决这个瓶颈问题，没有捷径可走。

“可能在一些竞争特别激烈的领域，‘快’就是王道，但做药的技术属性、创新属性很强，并不是花钱就一定能做出药。我们还是觉得要稳扎稳打，一步一个脚印。”彭博士说道。

成立第二年，彭博士带领团队完成了上百个靶点抗原-TCR配对数据的验证，初步建成了高通量的靶点抗原-天然TCR筛选技术平台。

在公司战略方向上笃定己见的同时，彭博士在投资人的选择上也有着相应的考量。

“我们成立的时候融资环境很热，不少企业估值推得比较高。我们之前有过运营PACT Pharma的经验，国外股权融资稀释得非常厉害。我们（这次创业）考虑的不仅仅是估值，更重要的是企业能够实打实地拿到多少资源。”他说道，“极端地说，投资机构可以投100万元，占企业1%的股份，让估值变成1个亿，但对于企业没有多少意义。”

这样的理念，让彭博士找到了百度风投、百图生科、泰福资本、健壹资本等志同道合的投资伙伴，共同协助新景智源向“建成全球最大的靶点抗原-天然TCR配对关系数据库”的目标进军。

2022年，新景智源的靶点-TCR发现平台进一步完善，积累了超千组数据，能够高效验证并优选功能最好的TCR，且在亲和力、杀伤活性、安全性等多个维度上优于全球顶级药企的同类产品。

凭此，彭博士带领新景智源在2023年初完成近2亿元A+轮融资，元禾原点、远毅资本、同高资本、格林美、天泽资本、中鑫资本、领军创投等知名生物医药投资机构纷纷加码，看中的就是这一发现平台和数据库在解决TCR-T行业瓶颈上的“超能力”。

除了进展扎实，能够在2022年至2023年行业冲高回落、由热转冷的剧变中保持这样的融资节奏，也因为彭博士对估值做了一定的把控。“估值不仅有关于这一轮，也要考虑下一轮达到里程碑后能够撑得起多少。所以我们从一开始就对估值做了一定的把控。”他说道。

这种务实与克制，也体现在彭博士对于产能的规划上。初步完成技术平台验证后，他通过A轮融资筹建了3500平方米的GMP厂房。而随着平台稳定运行、从药物发现进入临床试验阶段，这一GMP厂房于2023年正式启用。

“我们没有大量投入重资产。IIT试验一般只需要大约20例患者，3000平方米左右的厂房就足够了。”彭博士解释道。

热潮之中，彭博士坚持“量体裁衣”，既没有追高估值，也没有盲目扩张产能，节省下了资金，更重要的是没有被突如其来的寒冬拖慢脚步。

“我们一直坚持‘把钱花在刀刃上’，资金的使用效率也比较高。”彭博士总结道，“做创新药、做企业，本质是一门生意，必须要考虑投入和产出比，能省则省，或者可以用得更久，或者是成本更低、利润更好。”

差异化布局，回归商业本质

“回归生意本质”的理念，不仅让彭博士带领新景智源避开了“追估值”、“扩产能”的陷阱，让公司在环境剧变中平稳运行，更让他在布局靶点和适应症时，充分考虑到市场规模和竞争格局，找到自身差异化优势，有了“后来居上”的资本。

“在TCR-T领域，我们还是比较年轻，很多公司比我们早成立了三到四年，也积累了大量的知识和经验。”彭博士谈道，“我们在布局管线时，首要考虑的是差异化优势，对于一些已有多家企业布局的常见靶点，我们还是考虑规避。”

除此之外，彭博士重点考虑的另一要素是适应症的市场规模。“技术突破之后，还是要回到商业本质，要考虑多少人能用这个药，能产生多大的销售收入。如果适应症太小，商业化就会有较大的挑战。”

综合这两方面考虑，新景智源目前主推两条管线，其一是NW-101C，以PRAME为靶点，主要以卵巢癌、肺鳞癌等晚期恶性肿瘤为适应症；其二是NW-301，特异性靶向KRAS突变，主要针对晚期恶性结直肠癌、胰腺癌等适应症。

在这样的布局下，新景智源虽是“后浪”，但却以快节奏进入了TCR-T相关靶点和部分大癌种上的中国乃至全球第一梯队。比如NW-101C，在新景智源之前，只有德国的企业Immatics正在研究靶向PRAME的细胞治疗药物，且主要适应症为黑色素瘤。

“虽然是同样的靶点，但我们平台发现的分子非常好，在适应症上也有差异化的考量。美国黑色素瘤患者比较多，中国比较少；我们通过分析发现，这个靶点在其他适应症上也有较好的表达，所以我们目前主要做中国发病率比较高的卵巢癌、肺鳞癌等。”彭博士解释道。

至于KRAS这个明星靶点，在彭博士看来，正是TCR-T疗法的“用武之地”。

一方面，KRAS突变常见于非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等，KRAS G12V和KRAS G12D突变在胰腺癌和结直肠癌患者中的比例尤其高，且一旦有这种突变，患者的预后较差，这就意味着有非常明确且广泛的未满足临床需求。

另一方面，从药理上看，KRAS靶点可谓是他类之“砒霜”，TCR-T疗法之“蜜糖”。“KRAS靶点是胞内蛋白，蛋白药靶向很困难，只能是小分子药，但也恰恰因为是胞内蛋白，会是TCR比较容易靶向的分子。”彭博士解释道。

实际上，KRAS靶点一度被看作“不可成药”的靶点，直到安进靶向KRAS G12C的共价抑制剂索托拉西布（sotorasib）上市，才打破了这一魔咒。

据医药魔方NextPharma数据库，截至目前，在KRAS G12V和KRAS G12D这两个靶点上，TCR-T疗法是小分子抑制剂之外最活跃的药理类型，尤其是对于其他药物模态研发难度较高的KRAS G12V，TCR-T是唯一有管线进入临床试验的药理类型。而就中国临床试验进展，新景智源已然处于前列。