TOP mRNA是一种含有5’末端寡嘧啶基序列的特殊的mRNA，其包含标志性的5’-胞嘧啶核苷和其后4-15个嘧啶。TOP mRNA负责编码核糖体蛋白以及一些与翻译过程相关的因子【1】。因为核糖体在细胞中有极高的丰度，因此TOP mRNA的翻译过程受到了严格的调控，以确保核糖体蛋白的合成与细胞状态相匹配，避免能量的浪费。先前的研究表明，TOP mRNA编码的蛋白质表达受到细胞营养和能量状态的调节【2,3】。LARP1（La-related protein 1） 是LARP家族的重要成员之一，含有La结构域和一个特殊的DM15结构域，与mRNA的TOP序列具有高度亲和性，因此被认为是TOP mRNA调控的关键因子之一。尽管先前的研究揭示了LARP1与核糖体的结合及其在应激环境下的潜在作用，但其具体作用机制仍待深入探究。
2024年11月12日，来自复旦大学生物医学研究院的程净东课题组与美国约翰霍普金斯大学Rachel Green教授课题组的合作在EMBO Journal杂志上以长文的形式发表了LARP1 binds ribosomes and TOP mRNAs in repressed complexes的研究文章，揭示了核糖体蛋白翻译调控的全新机制。
在此次研究中，研究人员通过蔗糖梯度密度离心分离核糖体，并结合Nanopore三代测序技术，精准地观察到TOP mRNA与核糖体可以形成TOP-40S和TOP-80S两种核糖体复合物，且这两种复合物的形成依赖于LARP1。值得注意的是，与以往研究不同，此次研究还发现这两种复合物的形成并不依赖于mTOR信号通路，而是与细胞内游离核糖体的水平密切相关。
进一步结合生化和冷冻电镜手段，研究人员进一步解析了LARP1与40S核糖体的结构，分辨率高达3.2Å。结果表明，LARP1的一个新发现的RBR结构域能够结合在40S亚基的mRNA通道上并阻塞该通道，从而使这两种复合物处于翻译抑制状态。然而，这种抑制状态并不影响LARP1对TOP mRNA的抑制和稳定功能，而是单纯地将LARP1与TOP mRNA招募到游离的核糖体上。基于此，研究人员提出假设：当细胞内游离核糖体水平升高时，细胞通过LARP1竞争性地结合TOP mRNA，从而抑制核糖体相关基因的翻译。同时，LARP1的RBR结构域将LARP1和TOP mRNA招募到游离核糖体上，以备在环境适宜时快速恢复TOP mRNA的翻译。
美国约翰霍普金斯大学James A. Saba博士和复旦大学博士生黄子轩为该论文共同第一作者，美国约翰霍普金斯大学Rachel Green教授和复旦大学生物医学研究院和附属闵行医院程净东青年研究员为该论文共同通讯作者。
程净东课题组，依托复旦大学生物医学研究院和附属闵行医院，长期致力于翻译调控的分子机制的研究。迄今已发表40多篇研究论文，其中以通讯作者（包含共同）发表7篇（包括Cell Research, EMBO Reports, Nature communicalions(2)，EMBO Journal, PLOS Biology, Nucleic Acids Research等）。因课题组发展需要，长期招聘博士后科研人员和助理研究员，热烈欢迎具有生化和细胞生物学背景，有志于翻译调控研究的青年才俊加入。
https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-024-00294-z
制版人：十一
参考文献
1. Meyuhas, O. & Kahan, T. The race to decipher the top secrets of TOP mRNAs.Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms1849, 801–811 (2015).
2. Fonseca, B. D. et al. La-related Protein 1 (LARP1) Represses Terminal Oligopyrimidine (TOP) mRNA Translation Downstream of mTOR Complex 1 (mTORC1).J Biol Chem290, 15996–16020 (2015).
3. Miloslavski, R. et al. Oxygen sufficiency controls TOP mRNA translation via the TSC-Rheb-mTOR pathway in a 4E-BP-independent manner.J Mol Cell Biol6, 255–266 (2014).
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