这项大型的随机、安慰剂对照，双盲试验未显示中风醒脑液能改善中重度脑出血患者功能预后、生存率和生活质量，但证实了药物的安全性。
撰文 |凌骏
责编丨汪航
11月13日，创刊已满201年的国际顶级期刊《柳叶刀》，首次刊登了一项中草药多中心临床研究，研究对象是由国医大师陈绍宏教授研制的中药复方制剂——中风醒脑液（ FYTF-919），其在临床用于治疗急性脑出血的时间超过20年。
为研究它的安全性和疗效，广东省中医院郭建文团队、复旦大学宋莉莉和Craig Anderson团队共同牵头，采取随机双盲对照试验方法，自2021年起，在全国26家医院的9000例患者中筛选了1648名急性脑出血患者。
研究结果显示，在随访期内相较于安慰剂组，中风醒脑液未能改善中重度脑出血患者的功能恢复、存活率和健康相关的生活质量。
中药的多中心临床试验
中风醒脑液是一种中药制剂，由四种中草药组成，主要成分包括红参、三七、川芎、大黄。
在本次试验中，研究人员招募了1648名平均年龄为67.1岁的患者，他们在症状发作的48小时内被诊断为有症状的自发性颅内出血，导致中至重度的神经功能障碍，表现为美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）至少8分，或格拉斯哥昏迷量表（GCS）7至14分。
在控制了年龄、性别、是否接受过手术治疗等变量，且所有患者均接受了标准治疗和医疗照护的基础上，有817名患者使用了中风醒脑液治疗，另外831名分配到安慰剂组，主要考察的指标是患者90天时的效用加权mRS评分。mRS是一种用于评估脑卒中患者神经功能恢复状况的量表。
研究主要作者、广东省中医院郭建文教授公开向媒体介绍，安慰剂制作是此次试验的一大挑战——既要保障安全性，还要做到和中风醒脑液有相同颜色、口感、气味、综合性状等。
最终，团队通过与广州某食品工业企业合作，用了近一年时间，才突破了相关技术瓶颈。研究称，这款安慰剂是一种植物味溶液，没有任何药理活性，它由大豆肽和黑糖浆，辅食香精和麦芽糊精，盐和味精组成，在外观、气味、味道等方面与中风醒脑液具有良好的一致性。
研究结果显示，在90天时，使用中风醒脑液治疗组和安慰剂组相比，两组患者平均的效用加权mRS评分没有任何差异，均为0.44分，而在次要终点，包括180天时的效用加权mRS评分，28天、90天、180天时的mRS原始分析，以及死亡率、残疾率等方面，也没有体现出统计学差异。
而“安全性”和“亚组分析”结果显示，无论是不良事件还是严重不良事件，均未发现中风醒脑液会额外增加患者的健康风险。
在亚组分析中，脑出血量大于15ml、脑叶出血患者的治疗效果体现出了显著的异质性，这提示针对这一类患者，中风醒脑液可能有效。但研究人员同样强调，由于亚组分析的数据量较小等原因，这一发现暂不可靠，有待进一步推进论证。
研究人员表示，此次研究有一定的局限性，主要在于并未完全考量到全球不同人种、不同救治体系间的差异。
《柳叶刀》在同期评论文章中写道：“中医药治疗脑出血临床研究（CHAIN试验）采用循证研究框架评估了传统中医药的疗效和安全性，为评估传统中医药提供了科学循证的方法典范。”
中风醒脑液已在临床使用超20年
中风醒脑液的历史可追溯至30多年前，当时陈绍宏是成都中医药大学附属医院的急诊科主任，在急诊患者中心，他看到脑血管疾病最为常见，其中脑中风又是死亡率和致残率极高的病种。
当年，脑中风并没有太好的治疗方式，陈绍宏结合传统中医理论和临床实践，提出了脑中风的基本病机为“元气亏虚为本，气虚生瘀、血瘀生痰、痰郁化火、火极生风”，并制定了“复元醒脑、逐瘀化痰、泄热熄风”的治法，试图最大可能保护患者未受损的脑细胞。
1986年，陈绍宏运用自己的理论，对一位昏迷的急性脑出血患者开出了有11味药材的处方，成为中风醒脑液的雏形。据院方宣传报道，患者在1个月后痊愈。
1988年，中风醒脑液研究立项，得到了相关资助，陈绍宏也在此后的10余年里对其进行了改良，处方由最初的11味减到4味。
根据成都中医药大学附属医院官网介绍，目前中风醒脑液是该院最受欢迎的院内制剂之一，功能主治为益气醒脑，用于急性脑出血、急性脑梗死患者。通过口服或鼻饲饭后给药，脑出血患者一天一瓶，分4次每次25ml，缺血性脑卒中患者则一日4次，每次20ml。
图源：成都中医药大学附属医院
针对中风醒脑液相关药理作用和临床疗效，既往国内有一些动物实验和小样本临床研究陆续发表。今年5月，《中国中药杂志》发表的一项大鼠实验提示，中风醒脑液可以通过抑制神经元的氧化应激反应，减少铁死亡的发生，进而促进脑出血损伤的恢复。
2023年，成都中医药大学临床学院的一篇硕士学位论文，也与此次《柳叶刀》研究呈相反结果。这项研究同样采取了随机双盲对照，纳入了西南地区8家单位101例患者，显示经中风醒脑液治疗后，患者的mRS评分、NIHSS 评分、致残率、自理能力等方面均有改善。
事实上，在开展本次“《柳叶刀》研究”前，研究人员就对过往9个试验（2项是安慰剂、双盲对照）、共计1448名参与者进行了系统回顾和荟萃分析，结果显示中风醒脑液能够提高血肿清除率，降低患者死亡率并改善脑出血后的恢复。
但研究人员认为，由于样本量小、单中心或方法学设置等方面的局限，既往研究的循证级别普遍不高——这也是他们开展此次迄今为止规模最大、试验设计相对最为完善的大型中药脑卒中治疗试验的初衷之一。
研究人员表示，这一结果再次表明，需要进行科学严谨的随机对照试验来评估现有疗法的有效性，包括已经在世界各地广泛使用的传统中药。
研究发布后，陈绍宏公开表示，希望在现有研究成果的基础上，进一步对重症病人进行更深入的研究和观察，另外在药物制剂和毒理试验方面，加快步伐，尽快开发出新药。
参考文献：
1.Traditional Chinese medicine FYTF-919 (Zhongfeng Xingnao oral prescription) for the treatment of acute intracerebral haemorrhage: a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind, clinical trial
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)02261-X/abstract
2.郭世涵.中风醒脑液治疗中重型脑出血术后的安全性和疗效性评价的多中心、双盲随机安慰剂对照试验[D].成都中医药大学,2023.DOI:10.26988/d.cnki.gcdzu.2023.000791.
3.李孟英,郭建文,邵翀羽,等.中风醒脑液通过抑制神经元铁死亡发挥抗脑出血损伤的作用机制研究[J].中国中药杂志, 2024,49(17):4723-4733.DOI:10.19540/j.cnki.cjcmm.20240521.401.
来源：医学界
校对：臧恒佳
编辑：赵 静
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