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一名法布雷患儿3岁起开始忍受疾病困扰，常年的关节疼痛苦不堪言。
直到用上ERT治疗，他的生活完全得到了改变。
法布雷病是一种X连锁隐性遗传病，按临床表现可分为经典型和迟发型，经典型多见于男性，多于儿童期起病，主要表现为周围神经系统病变，如肢端疼痛（慢性或间断的肢端烧灼痛）、出汗障碍（少汗或无汗）、血管角质瘤（外生殖器、阴囊、臀部和大腿内侧有突出皮肤表面的红色破损）及胃肠道不适等症状，成年后可累及肾脏、心脏及中枢神经系统等，出现肾功能不全、心功能不全、脑卒中等症状[1]。本期由中国科学技术大学附属第一医院心内科刘志泉医师和徐嘉遥医师为大家带来一例青少年法布雷病的诊治经验分享，让我们一起来看看！
病历资料
患者男性，15岁，6年前开始间断出现足趾关节疼痛，逐渐加重并伴手指关节疼痛，严重时伴活动受限及关节僵硬，因症状不断加重，患者于2020年7月就诊于中国科学技术大学附属第一医院儿科，追问病史发现患者母亲及姐姐幼时均有手足指（趾）关节长期疼痛病史，当时考虑免疫相关疾病可能，完善相关抗核抗体谱、类风湿因子、呼吸道感染病原体等检查，未能明确诊断，以“关节痛不明原因、支原体感染”诊断出院。后续门诊随访中进一步了解发现患者自3岁起无汗，体格检查可见坐浴区皮肤血管角质瘤，考虑法布雷病可能。2020年8月经酶活性和基因检测确诊法布雷病，当时因经济原因未行酶替代治疗，家系筛查后发现患儿母亲及姐姐均为法布雷病患者。
图1 患者基因检测结果
图2 患者α-半乳糖苷酶A活性结果
2023年1月，患者因肢端疼痛症状进一步加重就诊，完善超声心动图检查无明显异常，心电图提示窦性心律，肝脾腹腔双肾膀胱彩超及头颅磁共振检查无明显异常。
图3 2023年1月患者头颅磁共振检查报告
图4 2023年1月患者肝脾腹腔双肾膀胱彩超报告
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考虑患者法布雷病症状进展，予以阿加糖酶α替代治疗（0.2mg/kg q2w），用药1月后患者自觉肢体疼痛症状明显改善，在随后的3次随访中，生物标记物（Lyso-GL-3）水平进行性下降，其他检查包括肌钙蛋白、BNP、肌酸激酶同工酶及肌酸激酶、尿素氮、肌酐、血红蛋白等指标无明显变化，超声心动图、心电图等检查以及生长发育情况未见明显异常，以上指标及检查均显示患者法布雷病的疾病进展得到稳定和控制。目前患者仍保持规律的酶替代治疗，肢端疼痛等临床症状较用药前明显改善。
图5 阿加糖酶α注射用浓溶液替代治疗后生物标记物（Lyso-GL-3）下降情况
图6 患者2023-2024超声心动图部分指标变化情况
表1 患者肌钙蛋白、肌红蛋白及NT-proBNP检查结果
图7 患者2020-2024心功能、肾功能指标变化情况
图8 2024年6月患者心脏磁共振检查报告
图9 2024年6月患者心电图报告
图10 2024年6月患者动态心电图检查报告
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专家点评
本例患者符合经典型法布雷病的特征，肢端疼痛是法布雷病早期最常见的症状之一[1]。本例患者早期因关节疼痛住院时未能确诊，随着临床医生对法布雷病为代表的罕见病认识的深入，结合家族史、患者症状、体征及进一步检测，最终患者被确诊为法布雷病。此外患者家族病史及后期随访显示，其母亲和姐姐在年幼时均有过关节疼痛的表现，姐姐体格检查可见皮肤角质血管瘤。根据遗传学规律及病史特征，可推测该患者的母亲和姐姐均为法布雷病突变基因携带者，后期基因检测也证实了这一点。由于法布雷病为X连锁隐性遗传病，男性患者通常表现出更为严重的症状，而女性携带者常症状较轻或不完全显现。目前，患者母亲和姐姐均已确诊法布雷病。
本中心48例法布雷病患者的调查显示，肢体疼痛的发生达28例（65.1%），其中包括17例男性（73.9%）和11例女性（55.0%），提示对于法布雷病这类累及全身多系统的疾病，临床医生应充分询问病史、追踪家族史，综合考虑后进行进一步检查以便及时确诊疾病，避免漏诊或误诊。一方面，临床医生应意识到非特异性症状如无汗、关节疼痛等可能是法布雷病的早期表现，需进一步排查，这要求临床医生了解法布雷病的临床表现和特征，并定期更新自身罕见病知识库，以保持对罕见病特点的敏锐性，尽可能在早期筛查中就鉴别出法布雷病，从而及时为患者提供精准治疗。另一方面，患者在面对自身不明原因症状时，应积极寻求进一步诊治。患者应重视症状发展和变化，并尽早向医生反馈任何新出现的症状体征及可能存在的家族病史，以协助医生更早发现遗传性疾病。同时保持良好的依从性，遵从医嘱接受治疗及随访观察，才能更有效地改善自身症状及疾病预后。
目前，酶替代疗法（ERT）是法布雷病的主要治疗手段，通过补充缺乏的α-半乳糖苷酶A，帮助分解体内累积的代谢产物，从而减轻症状并延缓疾病进展。持续规律的酶替代疗法对患者的心脏和肾脏等器官具有保护作用，延缓疾病进展[2,3]。在本病例中，患者在确诊法布雷病并接受酶替代治疗后，肢端疼痛等症状明显减轻，生物标记物（Lyso-GL-3）水平显著下降，治疗效果良好。尽管目前暂未见心脏、肾脏等重要脏器的明显受累，但由于患者年轻，代谢产物在体内的持续积累可能在未来造成严重的器官损害，法布雷病的长期进展不可忽视。同时定期随访对于这类年轻患者相当关键，可定期监测心脏、肾脏功能以及时发现潜在的器官变化，并根据病情调整治疗方案。本例患者治疗2年期间，心肾等重要脏器功能均保持在正常范围，这也是在病情初期即刻进行酶替代治疗带来的获益。因此，在患者确诊法布雷病后需及时给予酶替代治疗，还应综合评估患者病情，确定酶替代疗法的必要性，并且定期随访，有助于延缓疾病进展、改善预后。
点评专家
陈康玉 教授
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）心内科 心衰病区主任
副主任医师，医学博士，硕士生导师
安徽省心衰中心 秘书长
安徽省中西医结合学会心血管病专委会 副主任委员
安徽省医师协会心力衰竭专委会 常委
安徽省医学会心血管病分会心衰学组 委员兼秘书
安徽省医师协会心律学专委会 委员兼秘书
在JAMA Intern Med、JACC Heart Fail等期刊发表论文30余篇，BMC medicine、ESC heart failure等杂志审稿人
病例提供者
刘志泉 主治医师
中国科学技术大学附属第一医院心血管内科，主治医师，医学博士。
发表学术论文论文9篇（SCI论文4篇）
研究方向：心肌病的临床诊治
病例提供者
徐嘉遥 医师
中国科学技术大学第一附属医院安徽省立医院心血管内科
住培医师
参考文献：
[1]中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 成人法布雷病心肌病诊断与治疗中国专家共识[J]. 中华心血管病杂志, 2024,52(2): 128-136.
[2]Kampmann C, Perrin A, Beck M. Effectiveness of agalsidase alfa enzyme replacement in Fabry disease: cardiac outcomes after 10 years' treatment. Orphanet J Rare Dis. 2015 Sep 29;10:125.
[3]Beck M, Ramaswami U, Hernberg-Ståhl E, et al. Twenty years of the Fabry Outcome Survey (FOS): insights, achievements, and lessons learned from a global patient registry. Orphanet J Rare Dis. 2022 Jun 20;17(1):238.
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