Sci Adv丨压力下的大脑：谁在掌控你的情绪和记忆？

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长期压力引发的适应不良反应与神经精神疾病的发生和加重密切相关，慢性压力暴露会显著改变大脑功能，导致焦虑和抑郁等情绪症状。此外，患者通常还会经历认知缺陷。压力相关症状的多样性使得持续而有效的治疗充满挑战，提示这些行为表型可能由不同的神经回路介导。然而，目前尚不清楚这些大脑区域如何相互连接，也不明了这些回路如何具体影响特定的行为领域。因此，识别导致不同压力相关症状的神经回路机制，可能有助于开发新的治疗方法。海马区在情感和认知调节中发挥关键作用，而基底前脑的内侧隔区和布罗卡区的腹侧对角带（medial septum and ventral diagonal band of Broca, MS/vDB）与海马之间存在解剖和功能上的联系。研究表明，MS/vDB与认知功能和情感行为密切相关，并在压力反应中起关键作用，其神经元接收来自下丘脑和脑干区域的输入，这些区域与压力引起的行为密切关联。压力暴露下，MS/vDB的活动增加并触发自主神经系统的即时反应；其中的胆碱能神经元通过纤维-穹窿通路（fimbria-fornix pathway）向海马提供主要的胆碱能支配。尽管海马在压力反应调节中至关重要，但直接研究隔体-海马胆碱能回路（septo-hippocampal cholinergic circuit）在压力下功能的相关报道较少。现有证据表明，MS/vDB的胆碱能神经元在认知过程中不可或缺，并双向调节情感行为。由于MS/vDB胆碱能神经元存在细胞异质性，尚不清楚不同的胆碱能亚群是否分别对压力引起的情感和认知障碍作出贡献。乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase inhibitors, AChEIs）通过增加乙酰胆碱水平来增强胆碱能功能，广泛用于治疗阿尔茨海默病或帕金森病患者的认知缺陷，但其可能同时增加焦虑水平，且具体作用区域尚不明确。

基于现有研究，南方医科大学基础医学院的高天明团队在Science Advances上发表论文Distinct septo-hippocampal cholinergic projections separately mediate stress-induced emotional and cognitive deficits，确认了在MS/vDB中投射到海马体背侧（dorsal hippocampus, dHPC）或海马体腹侧（ventral hippocampus, vHPC）的ChAT神经元代表两个不同的亚群体，它们在解剖结构、电生理特性、对厌恶和奖赏刺激的反应及功能特性上存在显著差异。此外，研究发现不同的胆碱能回路分别负责压力引发的认知缺陷和焦虑状态的加剧。更重要的是，通过应用多奈哌齐（donepezil）与腹侧海马体中的M1（muscarinic receptor 1）受体拮抗剂联合治疗，能够有效逆转这两种压力诱发的表型。这项研究进一步揭示了MS/vDB-海马胆碱能回路在情感与认知调节中的作用，为开发压力相关疾病的创新治疗策略提供了新的理论依据。

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图源 Science Advances

首先，研究人员通过结合光纤记录技术在ChAT-ires-Cre小鼠中使用Cre依赖的GCaMP6m钙指标，监测了MS/vDB区域ChAT神经元在不同刺激下的活动变化。组织学分析显示，超过90%的GCaMP6m表达细胞与MS/vDB区域的ChAT阳性细胞重叠。实验发现，面对厌恶性刺激（如电击、社交攻击、尾部束缚和奎宁溶液的口腔注射），GCaMP6m信号显著增加，而在奖励性刺激（如蔗糖和食物摄入）下信号显著降低。此外，将光遗传学技术应用于MS/vDB ChAT神经元，结果显示激活这些神经元会导致小鼠在实时位置回避实验中明显减少对刺激区域的偏好，并在条件性位置厌恶实验中形成持久的回避反应。这些结果表明，MS/vDB区域的ChAT神经元对广泛的厌恶性刺激表现出高度响应性，而在奖赏性刺激下则表现出抑制反应，这些神经元的活动与负性情感相关。

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图1 厌恶刺激引起MS/vDB ChAT神经元活动

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图2 MS/vDB ChAT 神经元的激活会导致空间回避行为

在该研究中，研究人员利用高架十字迷宫和开放场测试探索了MS/vDB ChAT神经元对小鼠焦虑状态的影响。首先通过光纤记录发现，小鼠进入高架十字迷宫开放臂时，MS/vDB ChAT神经元活动增强，表明这些神经元对焦虑相关环境具有高度响应性。研究人员又使用光遗传学技术，通过选择性抑制或激活MS/vDB ChAT神经元，进一步探讨了其在焦虑行为中的作用，发现抑制该区域神经元活性后，小鼠显著延长了在开放臂的停留时间，表现出更低的焦虑水平；而激活该区域神经元则减少了小鼠在开放臂和开放场中央区域的探索行为，呈现出更高的焦虑状态。这些实验结果排除了小鼠速度和空间新奇性因素的干扰，确认了MS/vDB ChAT神经元在传递和调节焦虑状态中的核心作用。这一系列的行为学实验表明，MS/vDB区域的胆碱能神经元通过传递负性情绪信号调控动物的防御反应，揭示了焦虑状态的神经生理基础。

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图3 MS/vDB ChAT 神经元处理和调节类似焦虑行为

通过使用Cre诱导的逆行病毒载体，研究人员发现投射到dCA1和vCA1的ChAT神经元是不同的群体，且它们在前后轴上呈现出“盐和胡椒（salt-and-pepper）”模式分布。进一步的电生理记录显示，投射到vCA1的ChAT神经元比投射到dCA1的神经元具有更低的内在兴奋性。此外，dCA1投射的ChAT神经元主要接收来自下丘脑弓状核和背缝核的输入，而vCA1投射的ChAT神经元则主要接收来自皮质下区和外侧内嗅皮质的输入。并且这些不同亚群的ChAT神经元在海马中的投射区域也有所不同，dCA1投射的神经元主要投射到dCA1、背齿状回和dCA3，而vCA1投射的神经元则主要投射到vCA1和vCA3。

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图4 MS/vDB ChAT神经元中的不同亚群分别投射到海马体CA1区的背腹部和腹部

研究人员进一步通过光纤记录和光遗传学技术观察到MS/vDB-vHPC胆碱能纤维在小鼠进入开放臂前迅速激活，并在探索开放臂时活动更高，表明其在焦虑相关行为中起作用；而抑制这些投射则可以减轻小鼠的开放臂回避行为，而激活则增加焦虑状态。此外，MS/vDB-vHPC胆碱能通路的乙酰胆碱释放被证明是诱导焦虑样行为的关键因素，相比之下，MS/vDB-dHPC胆碱能纤维在急性和严重压力下活动增加，但对开放臂进入和蔗糖奖励无显著影响，且不影响小鼠的皮质酮释放和焦虑行为。进一步研究表明，抑制MS/vDB-dHPC胆碱能投射会损害小鼠的空间学习和记忆，而对vHPC的相同操作则无此效果。这些结果说明MS/vDB的胆碱能投射可以独立调节焦虑样行为和空间学习。

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图5 MS/vDB对vHPC和dHPC的胆碱能输入分别调节类焦虑行为和空间学习

研究人员还发现，慢性束缚应激会导致小鼠焦虑水平升高和空间学习记忆受损，主要表现为MS/vDB胆碱能神经元在应激下表现出不同的电生理和转录适应性，具体表现为ChATMS/vDB-vHPC神经元的活动增强，而ChATMS/vDB-dHPC神经元的活动减弱。RNA-seq分析显示这些神经元在应激后表达不同的离子通道基因，即ChATMS/vDB-dHPC神经元中高度表达的

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图6 ChATMS/vDB-dHPC和ChATMS/vDB-vHPC神经元表现出慢性约束压力下的不同电生理和转录适应

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图7 操纵不同的脑间海马胆碱能通路可以拯救慢性压力引起的记忆缺陷和焦虑样行为

为了探讨将乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）与M1受体阻断联合使用用以减轻应激小鼠的认知和焦虑样缺陷的潜力，研究人员通过急性给药（多奈哌齐），诱导小鼠的类焦虑样行为，发现这是由vHPC区域M1受体的激活驱动的，而当M1受体在vHPC中被阻断时，多奈哌齐引起的焦虑得到缓解。此外，多奈哌齐联合M1受体抑制可有效改善Morris水迷宫中的认知表现，并减少小鼠在迷宫中的焦虑样行为反应，这表明了这种联合治疗压力相关疾病的潜在治疗益处。

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图8 乙酰胆碱酯酶抑制剂与M1受体阻断的结合可以改善压力小鼠的认知功能障碍和焦虑症状

这一项研究利用一些列的动物行为学实验验证了慢性压力是通过不同的神经回路分别影响情感和认知功能，其中MS/vDB胆碱能神经元在应激下表现出不同的电生理和转录适应性，具体表现为ChATMS/vDB-vHPC神经元的活动增强，而ChATMS/vDB-dHPC神经元的活动减弱。研究人员还进一步通过化学遗传学和光遗传学手段证明了激活或抑制这些神经回路可以分别改善应激引起的焦虑样行为和认知缺陷。这些发现为未来开发针对压力相关精神障碍的新治疗策略提供了潜在的靶点，特别是通过调控特定的神经回路来缓解情感和认知症状。

原文地址

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado1508

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