PC开麦，例精图治丨16小时内快速去势，逆转激动剂FSH逃逸，地加瑞克为前列腺癌提供去势优化选择|fsh|前列腺癌|功能障碍|地加瑞克|治疗|肿瘤|骨转移

前列腺癌来势汹汹，GnRH拮抗剂为患者重燃希望。

2024年国家癌症中心公布的2022年中国恶性肿瘤流行情况分析显示，前列腺癌新发病人数达到13.4万，死亡人数4.8万，其在男性恶性肿瘤中发病排名第六位，占比从2016年的3.5%上升至2022年的5.3%。雄激素剥夺治疗（ADT）是前列腺癌内分泌治疗的主要方式，包括促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂和GnRH拮抗剂。其中，GnRH拮抗剂可通过快速抑制睾酮水平，降低前列腺特异性抗原（PSA）水平，从而延长患者无进展生存期（PFS），做到长期稳定控制肿瘤疾病。

目前，GnRH拮抗剂也被国内外权威指南推荐用于前列腺癌内分泌治疗的优选方案。在临床实践中，更是观察到不少GnRH拮抗剂使前列腺癌患者快速、长期获益的真实案例。山东省立医院宁豪教授分享了3例接受GnRH拮抗剂治疗的前列腺癌病例，这3例患者均为前列腺癌合并多发骨转移，其中第1例因脊髓压迫导致瘫痪的患者有望从GnRH拮抗剂中获益；第2例患者在GnRH拮抗剂治疗16小时后睾酮去势达标，40小时达到深度降酮，PSA无反跳，达到显著获益；第3例患者在GnRH拮抗剂后，有望实现逆转促卵泡生成素（FSH）逃逸。潍坊市人民医院乔梁教授与烟台毓璜顶医院林春华教授对3个病例进行点评剖析。

PC开麦，例精图治丨16小时内快速去势，逆转激动剂FSH逃逸，地加瑞克为前列腺癌提供去势优化选择

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病例分享

➤病例1

基本信息：患者为60岁男性，因腰疼伴双下肢麻木10余天，突发双下肢瘫痪就诊于当地医院骨科。检查发现脊柱多发转移瘤，考虑来源于前列腺癌转移。

相关检查：

TPSA 211ng/ml，TO 0.038ng/ml，促黄体生成素（LH）＜0.01mIU/ml，促卵泡生成素（FSH）6.77mIU/ml。GnRH激动剂治疗后，该患者出现FSH逃逸现象。

治疗方案：研究显示，地加瑞克较亮丙瑞林可更深度抑制FSH，患者换用GnRH拮抗剂，地加瑞克+恩扎卢胺治疗。

问题思考

Q1：地加瑞克是中国首个且目前唯一用于前列腺癌治疗的GnRH拮抗剂，请您谈一下地加瑞克的机制优势？

Q2：与GnRH激动剂相比，地加瑞克更能给前列腺癌患者带来获益，请您分享一下具体获益包括哪些方面呢？

Q3：地加瑞克为我国前列腺癌治疗领域带来了新的突破，请您谈谈地加瑞克未来的研究方向？

专家点评

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■ 乔梁教授：前列腺癌骨转移患者应当积极治疗，地加瑞克在前列腺癌内分泌治疗中独具优势

骨是前列腺癌最常见的转移部位，本次分享的3个病例均存在骨转移。前列腺癌骨转移患者往往会发生显著的并发症，经常表现为骨痛、病理性骨折或脊髓压迫等，本次分享的第一位病例因脊髓压迫导致瘫痪，第二位和第三位患者均携带多发骨转移。面对前列腺癌骨转移，GnRH激动剂会直接或间接刺激前列腺癌患者体内的癌细胞和转移性癌细胞，造成进一步骨破坏。受限于机制，GnRH激动剂初期可刺激LH、FSH一过性增加，导致睾酮和PSA水平短暂激增，这种“闪烁”现象可加剧骨痛、输尿管梗阻和脊髓压迫等临床症状。尽管联合一代抗雄药物可减少LH水平激增的影响，但无法完全消除“闪烁”风险。

不同于GnRH激动剂，GnRH拮抗剂直接竞争性结合GnRH受体，直接导致LH和FSH的减少，无睾酮“闪烁”现象。GnRH激动剂会直接或间接刺激前列腺癌患者体内的癌细胞和转移性癌细胞，造成进一步骨破坏。GnRH拮抗剂可迅速并直接地阻断雄激素的释放，避免GnRH激动剂和FSH介导的癌性骨代谢所造成的进一步骨破坏风险。研究显示在地加瑞克组中，治疗开始后FSH较基线快速下降且持续保持较高的抑制作用，平均FSH较基线下降88.5%~89.0%。

不仅如此，地加瑞克还能够迅速降低血清睾酮水平，在治疗第3天时，地加瑞克抑制睾酮水平百分比已超过90%，但亮丙瑞林出现近65%的升高。此外，地加瑞克还能迅速降低血清PSA水平，无激增风险。CS21研究显示，地加瑞克240/80mg组未观察到在亮丙瑞林组观察到的PSA的初始增加，亮丙瑞林联合非甾体抗雄激素（NSAAs）治疗组依然出现PSA反跳。

目前，地加瑞克已被国内外临床指南和共识一致推荐，也是目前唯一被推荐用于ADT治疗的GnRH拮抗剂。地加瑞克成功进入国家医保目录，可为更多国内患者减轻疾病负担，进一步推动我国前列腺癌的精准治疗探索。

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■ 林春华教授：地加瑞克无“反跳现象”并且可深度抑制FSH，有效性和安全性均得到了临床验证

雄激素通路在前列腺癌的发生发展中起着重要作用，该通路相关基因突变易导致耐药，阻断雄激素生成或直接抑制雄激素受体的激素治疗是前列腺癌的主要方法。睾丸产生雄激素受大脑中垂体产生的促性腺激素的调节，而垂体又受到下丘脑产生的GnRH的作用。对此，针对该机制的药物GnRH拮抗剂得到了研发，主要药物为地加瑞克，其有效性、安全性均得到了临床验证。

在疗效方面，地加瑞克可更好地抑制睾酮水平和PSA水平，研究显示地加瑞克组96%的患者在第3天达到了睾酮去势水平，显著高于戈舍瑞林组，戈舍瑞林组为0；与戈舍瑞林组相比，地加瑞克治疗导致了从基线到第3天的快速和更显著的PSA抑制（PSA降低了22.20% vs 8.65%)。第二例患者在接受地加瑞克治疗16小时后，就实现了睾酮去势，PSA无反跳。

GnRH激动剂治疗后可出现FSH逃逸现象，FSH可上调RANK表达，诱导破骨细胞分化，加速骨吸收，甚至刺激肿瘤生长，持续抑制FSH受体表达可减缓前列腺癌肿瘤生长，而GnRH拮抗剂地加瑞克可直接结合并阻断GnRH受体，无GnRH激动剂的“反跳现象”，并且研究显示地加瑞克较亮丙瑞林可更深度抑制FSH，有利于限制肿瘤的生长。在第1年，地加瑞克240/80 mg组和亮丙瑞林组的中位FSH分别为1.20和4.40 IU/l (P< 0.0001)。因此，第三例患者在出现FSH逃逸现象后，换用地加瑞克+恩扎卢胺治疗，期待后续疗效的报道。

动物实验显示，地加瑞克降低肿瘤重量显著优于GnRH激动剂。临床研究结果显示，相比GnRH激动剂，地加瑞克可显著提高PSA无进展生存率（PFS），显著降低前列腺癌患者29%的进展风险和52%的总体死亡风险。在安全性方面，相比GnRH激动剂，地加瑞克可显著降低肌肉骨骼事件(关节痛：3% vs 9%)、尿路感染(4% vs 9%)等不良反应发生率。相比GnRH激动剂，GnRH拮抗剂引起心血管事件风险降低43%，心血管死亡风险降低51%。

在局部进展性前列腺癌的治疗中，新辅助治疗已被证明可以降低肿瘤病理分期、减少手术切缘阳性率与淋巴结累及率等，并可能延长肿瘤无复发生存期。但目前无明确指南推荐新辅助治疗的具体方案，包括新辅助的时长，治疗后合适的手术时机判断标准，术后的辅助治疗方案等问题，目前无统一标准。林春华教授正在尝试将GnRH拮抗剂应用于前列腺癌的新辅助治疗领域，如何选择合适人群应用新辅助内分泌治疗可能是未来探索的重要方向。

病例分享专家简介

宁豪教授

山东省立医院泌尿外科副主任医师硕士研究生导师
吴阶平泌尿外科中心特聘专家
山东省肿瘤单病种质控专家
美国南加州大学KECK医学中心、Norris综合癌症中心访问学者
山东省医师协会泌尿外科医师分会委员
山东省医师协会泌尿外科医师分会青年委员会委员
山东省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会委员
山东中西医结合学会男科专业委员会委员
山东省激光医学会泌尿外科专业委员会委员
山东省健康管理协会微创泌尿外科专业委员会委员
专业擅长：前列腺癌的精准诊断及个体化治疗，原位新膀胱等各种尿流改道，肾肿瘤的保留肾单位手术，显微男科手术。

点评专家简介

乔梁教授

临床医学博士，美国加州大学旧金山分校（UCSF）博士后，潍坊医学院硕士研究生导师，德国马丁路德大学医院（Univ. Halle）访问学者
2018年首批“潍坊市有突出贡献中青年专家”
潍坊市人民医院泌尿外科医学中心副主任
山东省医学会泌尿外科分会第八届委员会青年学组副组长
山东省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会副主任委员
山东省临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会副主任委员
潍坊市医学会第四届泌尿外科专业委员会青年学组组长
潍坊市抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会主任委员

点评专家简介

林春华教授

山东省泰山青年学者
美国M.D.Anderson博士后访问学者，烟台市十大杰出青年
烟台毓璜顶医院泌尿外科副主任，主任医师，博士生导师，教育处副处长
2022世界华人泌尿外科学会新星奖获得者
中国抗癌学会肿瘤标志专业委员会委员
中国性学会手术学分会委员
山东省医师学会泌尿外科常务委员
山东省中西医结合学会泌尿外科副主任委员
山东省医学会微创医学分会委员
山东省男科学会青年副组长
烟台市中西医结合泌尿外科分会主任委员
近年来，以第一作者身份发表30余篇专业论文，其中SCI收录24篇，拥有国家发明专利2项。主持国家自然科学基金、山东省自然科学基金等多项课题。山东省科技进步二等奖3项，烟台市科技进步二等奖1项，中华医学科技进步奖1项。