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洪武十四年（1381 年），三十万明军在傅友德、蓝玉和沐英率领下进军云南，年末，云南元军主力溃败，梁王自杀，次年沐英平定大理，段氏势力覆灭。七月傅友德和蓝玉班师，朱元璋委以沐英镇守云南之重任。
朱元璋秉持 “亲王守边” 国策云南亦不例外，洪武十九年（1386 年），因麓川王国威胁，朱元璋考虑派员镇滇。彼时成年皇子多已就藩，余子中仅蜀王朱椿 16 岁，难以应对复杂局面。无奈之下朱元璋启用此前被罢黜的侄孙靖江王朱守谦，朱守谦为南昌王朱重四嫡孙，洪武三年封王，却因在桂林胡作非为被遣回凤阳种地反省。此次被寄予厚望前往云南，可他恶习依旧，“奢纵滛佚，掠杀不辜，黩于货财，豪夺暴歛，号令苛急，军民怨咨”，朱元璋只得再次召回他，并向沐英承认用人失误。
靖江王不成器沐英则不负所望，洪武二十一年（1388 年），沐英以 “三段式” 火枪射击法大破麓川象军主力，威震云南万民拥戴。但沐英声望日隆，引发朱元璋不安。十二月，周王朱橚以 “擅弃其国来居凤阳” 被谪迁云南，虽朱元璋安抚沐英，称军政仍由其负责，可周王随行护卫达 5000 余人。朱橚自幼娇惯，在云南表现不佳，史书虽未详载，但洪武二十四年便被令复国河南，且对云南风土人情一无所知，令朱元璋失望至极，亲王坐镇云南的第二次尝试失败。
洪武二十五年皇太子朱标与沐英相继离世，朱元璋封沐英长子沐春为西平侯继续镇滇，同时未放弃亲王出镇念头。洪武二十六年下令组建云南中护卫并修岷王府。洪武二十八年17 岁的岷王朱楩就藩云南，此前岷王封国岷州，因云南局势复杂被改封。沐春为保自身势力，先上奏朝廷恢复被调为岷王护卫的云南精锐官军，后又以姚安府荒田为由调岷王护卫军士种地，朱楩不甘示弱，上报后得以让屯田军士回属云南护卫。
洪武三十一年朱元璋驾崩，皇太孙朱允炆继位。同年九月沐春去世，其弟沐晟袭爵。沐家与朱允炆关系良好，朱允炆倚重沐家，沐家为保在滇势力支持削藩。建文元年，沐晟上奏岷王过错，朱允炆借机废其为庶人，云南军政大权落入沐家，沐家军队也成为朝廷对抗燕王朱棣的重要力量。
建文四年朱棣登基，为弟平反，岷王复封后重返云南，与沐晟冲突爆发。朱棣虽斥责沐晟，但忌惮其势力，最终让沐晟继续镇守，却革除岷王护卫，召回相关人员。不甘失败的朱棣封次子朱高煦为汉王，欲使其夺回云南军政大权，可朱高煦志在天下，拒绝前往。不久，沐晟因安南之战战功封黔国公，势力稳固。
朱棣去世后仁宗朱高炽继位，继续尝试掌控云南。永乐二十二年，封第八子朱瞻垲为滕王，封国云南，派姚友直出任滕府长史并兼职云南布政司高级官僚。但洪熙元年，滕王朱瞻垲去世，未来得及就藩，明皇室染指云南的最后努力宣告失败。
沐家为云南稳定贡献巨大，但朝廷始终对其存有戒心。从朱元璋三次遣亲王出镇，到朱棣、朱高炽的后续动作皆为明证。历经多次尝试失败，明朝最终未再派亲王出镇云南，沐家在云南的地位得以稳固，成为影响云南地区历史发展的重要势力。
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