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血栓事件会使ALK-TKI的疗效更差吗？
间变性淋巴瘤激酶（ALK）是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的致癌驱动基因，发生率约为5%，常见于无吸烟史、女性和年轻（中位确诊年龄为51岁）患者中。目前，已有三代ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克）在ALK融合基因阳性的NSCLC患者中均取得了优异的治疗效果[1]。其中，III期CROWN研究结果表明，与克唑替尼相比，洛拉替尼治疗既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效更优，中位无进展生存期（PFS）分别为NR vs 9.1个月，降低81%疾病进展或死亡风险（HR=0.19）；5年PFS率分别为60% vs 8%，为晚期ALK阳性NSCLC带来了一线优选方案[2]。
随着研究的进一步深入开展，临床上开展了关于ALK-TKI疗效预测的相关探索。已发表的相关研究结果显示，晚期NSCLC患者体内常呈高凝状态，静脉血栓栓塞（VTE）和动脉栓塞（ATE）发生风险明显高于正常人群，但当前尚不清楚血栓的发生与患者预后之间的关系[3]。
值得关注的是，不久前结束的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会和2024年世界肺癌大会（WCLC）曾发表过两项探讨血栓事件及其对ALK-TKI治疗ALK阳性NSCLC疗效影响的研究[3,4]，为临床带来宝贵参考，医学界特对两项研究结果进行解读，以飨读者。
研究一：与ALK和ROS1融合NSCLC患者
VTE和ATE风险相关的新型全基因组种系遗传变异[3]
研究背景
由于患者体内常呈高凝状态，晚期肿瘤患者的VTE和ATE发生风险明显高于正常人群。 相关研究报道显示，部分肺癌亚组患者的血栓栓塞事件发生率高于30%。 近期的一项META分析表明，与KRAS或EGFR突变NSCLC患者相比，ALK或ROS1融合阳性NSCLC患者发生VTE的概率更高，并且ALK或ROS1融合阳性也与ATE风险增加相关（尤其在疾病诊断前后）。 但当前尚不清楚体细胞基因融合影响血栓形成的潜在机制。 本研究首次通过全基因组关联分析（GWAS），探索了与ALK、ROS1融合阳性NSCLC患者VTE和ATE相关的临床人口统计学因素及胚系遗传因素。
研究设计
该研究为一项前瞻性队列研究，纳入2014至2023年在多伦多玛嘉烈公主癌症研究中心接受治疗的150例ALK融合阳性患者及32例ROS1融合阳性NSCLC患者，从患者的外周全血标本中获取胚系DNA，同时收集患者临床人口统计学、治疗和结果数据。
将ATE和VTE作为时变协变量，经Cox回归评估VTE或ATE对患者总生存期（OS）的影响。使用Infinium全基因筛查阵列（v3.0 Illumina）检测基因分型（其中3例未通过基因检测质控的患者被排除出研究）。
使用线性回归模型对研究结果进行加权，0=无VTE/ATE事件；1=一个VTE/ATE事件，＞2=多个ATE/VTE。调整年龄、性别、体重指数（BMI）和种族后，认为基因与VTE/ATE事件的相关性P<5x10-8具有全局显著性。
研究结果
研究共纳入179例患者，女性 vs 男性患者分别为97例（54%） vs 82例（46%）； 患者的平均年龄为57.4岁，70%患者的疾病分期为IV期，96%患者为腺癌； 35%患者在病程中发生过VTE/ATE事件； 13%患者发生过≥2次VTE/ATE事件。 在发生VTE/ATE事件的患者中，Khorana评分为1 vs 2 vs 3的患者分别为32例 vs 22例 vs 6例，Khorana评分高于未发生VTE/ATE事件的患者（P=0.04）。 较高BMI是VTE/ATE事件重要的危险因素。
累积风险曲线显示，NSCLC诊断1年时VTE/ATE事件累积发生率约为20%，此后患者的VTE/ATE事件风险逐年增加，至诊断8年时，NSCLC患者的VTE/ATE事件累积发生率约为40%。与未发生VTE/ATE患者相比，发生过VTE（风险比[HR]=3.15，P<0.001）或ATE事件（HR=2.51，P=0.036）患者的OS更短。
图1. 入组患者死亡或VTE/ATE事件累积风险曲线
研究结论
该 研究首次通过 GWAS 分析发现了两种 ALK 、 ROS1 融合阳性 NSCLC 患者所特有与 VTE/ATE 事件相关的具有全局意义的新变异体。如果得到验证，这些生物标志物将有助于识别可从预防性抗凝治疗中获益的 ALK 、 ROS1 融合阳性 VTE/ATE 高风险 NSCLC 患者。
研究二：在转移性ALK和ROS1阳性NSCLC患者中，
诊断时血栓事件（TE）与TKI一线治疗的较差预后相关[4]
研究背景
ALK和ROS1 NSCLC与诊断时TE发生率增加有关。 在ALK、ROS1和EGFR突变NSCLC患者中，尚不明确TE与一线TKI的临床结局之间的关系。
研究方法
该研究对2014 - 2024年间在Colorado接受一线TKI治疗的转移性ALK、ROS1或EGFR突变NSCLC患者进行回顾性分析。TE定义为诊断后90天内发生的深静脉血栓、肺栓塞、动脉栓塞或中风。收集临床病理特征、治疗结局和基因组数据。使用Kaplan Meier方法单变量和多变量模型评估PFS和OS。
研究结果
135例患者的基线特征如表1所示。
表1.患者基线特征
整体数据集的单因素分析显示，TE患者的PFS（10个月 vs 14个月；HR = 1.47，95% CI：1.08 - 2.16，P=0.03）和OS（40 vs 43个月；HR = 1.80，95% CI：1.18 ~ 2.78，P = 0.01）更差。肿瘤基因分析表明，诊断时TE与ALK和ROS1融合患者的PFS和OS较差相关，但与EGFR敏感突变患者无关（图2）。
图2.患者生存结局
多因素建模发现，脑转移（HR = 0.77，95%CI：0.18 - 3.02，P=0.36）、治疗方案（HR = 1.04，95%CI：0.52 - 2.09，P=0.92）、TKI的CNS渗透率（HR = 1.36，95%CI：0.80 - 2.33，P=0.25）或TP53突变（HR = 1.20，95%CI：0.72 - 1.99，P=0.48）与PFS或OS无关。
研究结论
在ALK和ROS1融合的患者中，诊断时血栓事件与较差的PFS和OS独立相关，但与EGFR突变患者无关，进一步研究上述关系是有必要的。
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参考文献：
[1].何丽媛，王玉栋 . ALK激酶域耐药突变的研究进展及未来应对策略［J］. 中国癌症杂志, 2022, 32 (8): 736-746.
[2].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409
[3].Sam Khan, et al. 2024 ASCO Abstract #12092.
[4].M. Sakamoto,et al. 2024 WCLC. Abstract#P1.12B.08
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