引言
乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球肝癌的主要病因，由它感染诱发的肝细胞癌占中国肝癌总数的85%以上。
北京协和医院肝脏外科副主任杜顺达教授团队对一名乙肝相关肝癌晚期、无法手术的患者实施了特异性T细胞免疫治疗，并进行了长期跟踪观察。
该治疗成果已在中科院一区权威期刊《临床和分子肝病学》上发表，并被选为封面文章。这项研究标志着全球首次将乙肝特异性T细胞疗法应用于晚期肝癌患者，展现了显著的疗效和安全性。
01
背景与意义
乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球肝癌的主要病因，由它感染诱发的肝细胞癌占中国肝癌总数的85%以上。
乙肝病毒（HBV）侵入人体后，会将其遗传信息（DNA）嵌入肝脏细胞的基因蓝图（基因组）之中。
这一嵌入行为扰乱了肝脏细胞的正常基因秩序，导致基因表达异常，激活了诸如HBx这类病毒促癌因子，它们就是内部叛乱者，干扰了肝脏细胞的正常运作。
与此同时，HBV的感染还触发了肝脏细胞的一场持久性“内战”——炎症反应。这场“战争”不断破坏并试图修复肝脏细胞，为肝细胞癌的萌芽提供了肥沃的土壤。炎症因子，作为这场“战争”的信使，通过特定的信号传递路径，诱导细胞发生突变和病毒变异，共同推进了肝细胞癌的发生与发展。
更为复杂的是，HBV还可能导致肝脏细胞的DNA修复机制失效。HBx蛋白就像是DNA修复过程中的绊脚石，它干扰了DNA双链断裂的修复过程，尤其是同源重组修复，使得肝脏细胞在面对DNA损伤时，难以恢复其原有的稳定状态，从而加剧了肿瘤的形成。此外，HBV还能通过激活特定的信号传导途径，直接影响肝脏细胞的增殖速度或抑制其凋亡过程，进一步促进了肝细胞癌的进展。
在基因组的宏观层面，HBV的嵌入引发了肝脏细胞基因组的剧烈变动。这些变动包括染色体的融合、双着丝粒染色体的形成以及端粒的大片段缺失等，它们为癌细胞的快速增殖和生长提供了必要的驱动力量。
同时，HBV的整合还可能导致一系列肿瘤抑制基因的丢失，如TP53和ARID1A等，这些基因的缺失往往发生在肝癌发展的早期阶段，对肝癌的恶性演进起到了决定性的作用。
目前，临床上大部分肝癌患者被发现时已是中晚期，只有20%~30%的患者能接受根治性手术，术后五年复发率高达50%~70%。中晚期和复发的肝癌患者往往很难手术，需要放化疗、介入、靶向、免疫等综合性治疗，但疗效往往不尽如人意。
鉴于上述严峻形势，开发新型治疗手段显得尤为迫切。这不仅关乎提高肝癌患者的生存率，更对改善其生活质量具有深远意义。
科研工作者需不断探索，以期在HBV感染导致的肝细胞癌治疗中取得突破性进展，为全球肝癌患者带来福音。
02
疗法细节
杜顺达教授团队在获得患者充分知情同意及医院伦理委员会批准后，为这名肝癌晚期的患者单次输注了SCG101，并在6.9个月内持续观察，期间未给予其他抗肿瘤治疗。
结果显示，患者对治疗耐受良好，尽管出现短暂肝功能受损，但均为可逆性损伤。
在治疗后的第28天，患者肿瘤靶病灶相较于基线，体积缩减了惊人的66%，这一成果符合mRECIST标准中的“肿瘤部分缓解”定义，是治疗初战告捷。
而随着时间的推移，至输注后4个月，靶病灶的缩减幅度进一步扩大至74.5%，更值得一提的是，另一病灶竟完全消失，仿佛从未存在过。
直至随访结束，患者体内肿瘤已持续处于缓解状态超过6.9个月，为患者争取到了宝贵的生存时间和更高的生活质量。
与此同时，患者乙肝病毒的血清标志物HBsAg也呈现出显著的下降趋势，从治疗前的557.96IU/mL，HBsAg浓度在短时间内迅速降低，至第7天已降至1.3IU/mL，
随后在第28天更是进一步降至0.08IU/mL，并在后续的随访期间持续维持在低于1IU/mL的阴性水平——病毒的嚣张气焰被平息了。
肝活检为患者带来了喜讯，输注后3个月，患者体内已完全检测不到HBsAg的表达，这代表着乙肝表面抗原阳性的肝细胞已被彻底清除，患者的乙肝病毒感染状态得到了根本性的改善。
此外，治疗还激发了患者体内干细胞样记忆性T细胞的显著扩增，在输注后7天，患者体内便出现了高比例的干细胞样记忆性T细胞扩增，且这些细胞在后续的时间内持续存在，形成了特异性记忆T细胞亚群，代表着治疗的长期有效性。
03
SCG101机制
SCG101是一项全球领先的创新疗法，它专注于利用患者自身的T细胞受体（TCR）来对抗乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。
此疗法将病毒特异性TCR基因序列引入T细胞中，使这些细胞能够表达针对HBsAg的高度特异性受体。
这样，经过基因编辑的自体TCR-T细胞便能精确地识别和清除被HBV感染的肝细胞以及肝癌细胞，这一过程不仅提升了治疗的敏感性和结合力，还显著降低了免疫排斥的风险。
值得注意的是，早在2022年3月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式公告，SCG101自体T细胞注射液已经成功获得了临床试验的默示许可。
与传统的放化疗、介入疗法和靶向治疗相比，SCG101所采用的T细胞疗法展现出了更高的精准性，它为中晚期和复发的肝癌患者提供了一种全新的治疗选择，有望显著改善这些患者的预后情况。
T细胞疗法识别并攻击乙肝相关肝癌细胞的机制主要基于以下几个步骤：
T细胞的特异性识别
T细胞疗法，特别是特异性T细胞免疫治疗，涉及乙肝表面抗原特异性T细胞受体（TCR）T细胞疗法（简称SCG101疗法）。这一疗法的核心在于从患者体内分离出T细胞，然后通过技术处理让这些T细胞大量扩增，使其数量增多、能力增强。这些扩增后的T细胞能够特异性识别乙肝表面抗原且抗肿瘤活性增强。
乙肝病毒DNA整合与表达
乙肝病毒感染人体后，其DNA会整合进宿主基因组，导致宿主细胞基因组不稳定表达病毒相关致癌基因。乙肝相关肝癌中有超过85%的癌细胞存在乙肝病毒DNA整合，会持续表达乙肝表面抗原（HBsAg），而这些表达HBsAg的癌细胞可以被SCG101识别。
T细胞的定向杀伤作用
SCG101疗法扩增的T细胞能够定向杀伤表达乙肝表面抗原的肝癌细胞，达到治疗肿瘤的目的。同时，这些T细胞还可以杀伤被乙肝病毒感染的肝细胞，最大程度减少乙肝相关肝癌的复发。
T细胞的持久效应
在治疗后，患者体内出现了干细胞样记忆性T细胞高比例扩增，并长期续存，这提示机体已形成特异性记忆T细胞亚群，将持续维持SCG101疗法的抗肿瘤和抗病毒效应。
04
我们何时能用到
事实上，SCG101除了已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)的批准，还获得了美国食品药品监督管理局(FDA)、新加坡卫生科学管理局(HSA) 和香港卫生署（DOH）批准用于乙肝感染相关肝癌的临床试验。
而不管是在哪个地区，SCG101在临床试验中都显示出了显著的抗病毒和抗肿瘤双重活性，显著延长了患者的生存期。
这些积极的临床数据将有助于推动SCG101的商业化进程，增加其获得监管批准和市场准入的可能性。
大方向上没有问题，剩下的就是我们何时能用？要花多少钱用？
SCG101这类TCR-T细胞疗法的生产成本类似于CAR-T疗法，从这个角度，我们可以发现几个关键的构成部分。
首先，就CAR-T细胞制备而言，耗材占据了总成本的大约一半，这些耗材包括培养液、质粒、核酶以及病毒载体等，它们对于细胞的生长和改造至关重要。而对于SCG101这样的TCR-T细胞疗法，尽管具体的成本分配可能有所不同，但耗材以及整个生产过程依然是成本的主要组成部分。
病毒载体作为生产过程中的一个关键环节，其GMP（良好生产规范）生产所占总成本的比例约为30%。值得庆幸的是，随着生产规模的逐渐扩大，病毒载体的成本有望显著降低。对于SCG101而言，随着临床试验的不断推进以及未来可能的商业化生产，病毒载体成本的降低无疑将对整体成本产生积极的推动作用。
此外，质控过程同样是不可忽视的成本因素。在CAR-T产品的制备过程中，为了确保产品的无菌水平、细胞存活率以及CAR表达水平等关键指标达标，需要消耗大量的质控耗材，这部分成本约占总成本的24~25%。对于SCG101而言，质控过程同样是保障产品质量和安全性的重要手段，其成本自然也需要被纳入考量。
最后，我们来估算一下治疗费用。以CAR-T疗法为例，其总费用不仅包括药品本身的价格，还涵盖了其他一系列的管理成本，如白细胞分离、淋巴清除处理以及CAR-T不良反应的管理费用等。
对于SCG101而言，虽然目前具体的治疗费用尚未公布，但我们可以合理推测：其治疗费用很有可能与CAR-T疗法相近，同样会涉及药品成本和额外的管理费用，为百万级。
End
写在文末
仅一次给药，SCG101疗法就能够有效清除乙肝病毒阳性的肝细胞，并达成持续的肿瘤控制效果。
它的潜能值得我们期待。
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