在生命漫长的进化历程中，动物的多细胞性无疑是一个重要的里程碑，而干细胞更是动物多细胞性的关键标志。作为一类具有自我更新和多向分化潜能的特殊细胞，干细胞可以无限地产生与自身相同的细胞，或者在受刺激时形成特化细胞类型。
长期以来，Sox 、POU 转录因子一直被视作动物特有的标志，在动物干细胞的维持与分化中发挥着不可或缺的作用。然而近日，Nature Communications 期刊发表的一项最新研究却彻底颠覆了这一观点，为我们揭示了动物干细胞起源的全新奥秘。
该国际研究小组包括来自德国马克斯普朗克陆地微生物研究所的 Georg Hochberg 博士团队的科学家，由香港大学的 Ralf Jauch教授和英国伦敦玛丽女王大学的 Alex de Mendoza 博士领导。这项研究的核心发现是，Sox 和 POU 转录因子实际上早在动物起源之前就已经出现，甚至在单细胞生物中就已经具备了一定的调控功能，这意味着，这些转录因子的进化历程比我们此前所认为的更加漫长复杂。
研究人员通过在单细胞生物的基因组和转录组数据集中进行深入搜索，最终在领鞭毛虫和丝盘虫等单细胞生物中成功发现了 Sox 基因的存在。领鞭毛虫被认为是动物最亲近的单细胞亲属，在 7 亿多年前从动物家族树中分离出来。
这些单细胞生物中的 Sox 基因编码的蛋白质展现出了与哺乳动物 Sox2 相似的序列特征和生化特性，并且能够与相同的 DNA 基序进行特异性结合，无不说明着 Sox 基因的起源远远早于多细胞动物的出现，在单细胞生物的进化阶段就已经存在。
图｜在单细胞生物中发现了与哺乳动物 Sox 相似的序列
而且，为了进一步验证 Sox 基因在单细胞生物中的功能，研究团队巧妙地利用小鼠体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）的实验体系开展研究。在这个实验中，领鞭毛虫的 Sox 蛋白（如 Salhel-Sox-I 等）表现出了令人惊叹的能力，它们能够替代小鼠 Sox2 蛋白，与小鼠 POU 成员 Oct4 发生相互作用，并且通过这种协同作用成功地将小鼠体细胞重编程为 iPSC。
图｜胆囊鞭毛虫梭菌（单细胞生物）中 Sox 因子可诱导哺乳动物细胞多能性
最终，这些由领鞭毛虫 Sox 蛋白诱导产生的 iPSC 展现出了典型的多能干细胞特征，它们不仅具有自我更新能力，能够在实验室培养条件下持续增殖，还在体内实验中表现出了向不同细胞类型分化的潜能，这一结果充分证明了领鞭毛虫（单细胞生物） Sox 蛋白具备与哺乳动物 Sox2 蛋白相似的功能，能够在细胞命运调控中发挥关键作作用。
不仅如此，在对 POU 因子的研究中，研究人员在领鞭毛虫中也发现了POU基因的存在。尽管领鞭毛虫 POU 蛋白在结构域组成上与哺乳动物的 Oct4 存在一定的相似性，但其 DNA 结合特异性却截然不同。这种差异导致领鞭毛虫 POU 蛋白无法像动物 POU 那样有效地诱导小鼠多能干细胞的产生。
这说明，单细胞 POU 因子可能在进化过程中尚未完全获得与 Sox 蛋白在多能性基因增强子上进行高效相互作用的能力，与动物 POU 因子在功能上存在显著差异。
总而言之，这一研究成果对于我们理解动物干细胞的起源和进化具有深远意义。它表明动物干细胞的进化并非是一蹴而就的全新创造，而是可能涉及到对已有转录因子的“重新利用”和逐步演化。在动物进化的漫长进程中，Sox 和 POU 转录因子可能在单细胞生物阶段就已经具备了一些基本的功能特性。而随着动物多细胞性的逐渐发展，这些因子被“招募”到干细胞的调控网络中，并通过不断的演化和适应，最终成为了动物干细胞调控体系中不可或缺的重要组成部分。
未来，科学家们将进一步深入研究 Sox 和 POU 因子在早期动物谱系中的具体作用机制，通过这些研究，我们有望更加全面地理解细胞类型的多样性是如何在进化过程中产生和发展的，对干细胞的起源、发展历史的认知也将更加深入。
参考文献：
1、Gao, Y., Tan, D.S., Girbig, M. et al. The emergence of Sox and POU transcription factors predates the origins of animal stem cells. Nat Commun 15, 9868 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54152-x
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