Viking：潜在“同类最佳”THR-β激动剂治疗NASH/MASH 2期研究达主要和次要终点|r-β激动剂|受体|安慰剂|心血管疾病|治疗|纤维化

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2024年11月19日，Viking Therapeutics（“Viking”）在第75届美国肝病研究学会(AASLD)年会上，口头报告了VK2809的2b期临床试验的最终结果。

VK2809是一款新型、口服、肝脏选择性甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，会议报告了VOYAGE 研究的最后 52 周数据，表明 VK2809 成功实现了试验的主要和次要终点，突出表现为强劲的肝脏脂肪减少，组织学显示其显著改善病患肝纤维化程度，具有同类最佳的治疗潜力，同时表现出良好的耐受性和安全性。

关于最新研究数据

VOYAGE 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、国际试验，旨在评估 VK2809 对活检确诊的 NASH/MASH 和纤维化患者的疗效、安全性和耐受性。入选患者包括 MRI-PDFF 测量的肝脏脂肪含量至少为 8% 的患者，以及 F2 和 F3 纤维化患者。

研究的主要终点是评估接受 VK2809 治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，从基线到第 12 周肝脏脂肪含量的变化。次要终点包括评估 52 周治疗后通过肝活检评估的组织学变化。结果显示：

52 周时肝脏脂肪含量减少：在第 12 周肝脏脂肪含量显着减少，达到了主要终点；持续接受 VK2809 治疗的患者，在第 52 周继续表现出肝脏脂肪含量显著减少，平均相对变化范围为 37% 至 55%。与安慰剂相比，所有治疗组均表现出统计学上显著的改善。
第 52 周的组织学肝纤维化改善：
1、NASH 消退且纤维化没有恶化：接受 VK2809 治疗的患者表现出 NASH 消退，范围为 63% 至 75%，而安慰剂组为 29%；在合并的 VK2809 治疗组中，69% 的患者实现了 NASH 消退（与安慰剂组相比 p<0.0001）。
2、NASH 缓解和纤维化改善的患者比例：接受 VK2809 治疗的患者显示出 40% 至 50% 的改善，而接受安慰剂治疗的患者改善率为 20%。在合并的 VK2809 治疗组中，44% 的患者达到了这一终点（p=0.003 vs. 安慰剂）。
第 52 周血浆脂质降低：经安慰剂调整后，接受 VK2809 治疗的患者LDL-C 降低 20% 至 25%，甘油三酯和动脉粥样硬化蛋白（如载脂蛋白 B (ApoB)、脂蛋白 (a) [Lp(a)] 和载脂蛋白 C-III (ApoC-III)）也降低，所有这些都与心血管风险相关。
安全性和耐受性：大多数 (94%) 治疗相关不良事件报告为轻度或中度。因不良事件而停药的人数较少，与安慰剂组相比，接受 VK2809 治疗的患者的恶心、腹泻、排便频率和呕吐发生率相似。

关于VK2809及THR-β药物

VK2809在一系列脂质疾病中具有良好的治疗潜力，除在2b 期 VOYAGE 研究达到主要和次要终点外，该药物还在治疗 LDL-C 升高和NAFLD患者的2a 期研究中成功实现了主要和次要终点，即接受VK2809治疗的患者与接受安慰剂的患者相比，显示出LDL-C和肝脂肪含量的统计学显著降低。

THR-β在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。同时，THR-β可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。而NASH患者肝脏的THR-β功能弱于健康人，也加重了线粒体功能异常和脂肪毒性。THR-β激动剂具备单药调控多种肝脏通路来治疗MASH的潜力，包括：调控脂肪合成、调控脂肪酸氧化作用、调控胆固醇代谢，以及调控线粒体功能，通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用。

2024年3月，Resmetirom获加速批准上市，成为FDA批准的首个治疗NASH的创新药物。III期临床表明，Resmetirom两个剂量组NASH消退的比例都显著超过安慰剂组，至少一个阶段纤维化改善比例都显著超过安慰剂组，关键次要终点LDLC的下降显著超过安慰剂组。

THR-β激动剂治疗NASH竞争格局（临床以上）

关于NASH/MASH

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已取代慢性乙型肝炎成为我国最常见的慢性肝病（现已更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）），是指除酒精和其他明确损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积（＞5%）为主要特征的临床病理综合征，是一种与胰岛素抵抗、遗传易感密切相关的代谢性、应激性肝损伤。疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（等同非酒精性脂肪肝NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现更名为代谢相关脂肪性肝炎(MASH)）被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或不伴肝纤维化。可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。NASH难以自发缓解，不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F0-1）为早期NASH；合并显著肝纤维化或间隔纤维化（F2-3）为纤维化性NASH；合并肝硬化（F4）为NASH肝硬化。

据《Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease》研究表明，从NAFL到NASH的转变是相当动态的，NAFL患者的纤维化进程明显慢于NASH，每个阶段进展需要14年，而NASH患者每个阶段进展仅7年，其中20%的NASH患者可被归类为快速进展者；只有20% 的NAFLD 患者患有NASH，其中20% 的人可能会在3-4 年内发展为肝硬化；NASH相关肝硬化患者每年发生HCC的风险为~1.5%-2%。

从人数上看，全球NASH 患病人数从2016 年的3.1 亿人已上升到2020年的3.5 亿；2021-2030 年，全球NASH 患病人数将持续增长，预计2030 年将达到4.9 亿人。中国NASH 患病人数呈上升趋势，2020 年已达到3,870 万人；2021-2030年，中国的NASH 患病率将以更快的速度增长，2030 年将达到5,550 万人。

全球NASH患病人数预测

中国NASH患病人数预测

从市场上看，全球非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模已从2016 年的17 亿美元增至2020 年的19 亿美元，复合年增长率为3.2%；非酒精性脂肪肝病药物市场呈现快速增长的趋势，预计2030 年将达到322 亿美元。中国非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模，从2016 年的5 亿元增至2020 年的7 亿元，年复合增长率为5.5%；非酒精性脂肪肝病市场规模将于2030 年达到355 亿人民币。

全球非酒精性脂肪肝病市场规模预测

中国非酒精性脂肪肝病市场规模预测

目前，几种NASH药物正处于后期开发阶段。靶点涉及法尼酯X受体(FXR)激动剂、甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、成纤维细胞生长因子19(FGF19)和FGF21类似物、脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂等。