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2024版《中国糖尿病防治指南》重磅发布，GLP-1RA再获力荐。
由中华医学会糖尿病学分会颁布的糖尿病防治指南，一直以来都是国内糖尿病治疗的风向标。自上一版《中国2型糖尿病防治指南》颁布已历时4年之久，学界对于新版指南翘首以盼。
近日，在中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议（CDS 2024）上，《中国糖尿病防治指南（2024版）》（以下简称“《2024版指南》”）在众多学者的关注下重磅发布。作为糖尿病防治领域的权威指导文件，《2024版指南》对糖尿病的诊断、治疗、管理等方面提出了新的理念与策略。
图1 CDS大会发布《中国糖尿病防治指南（2024版）》
2型糖尿病（T2DM）的管理策略与药物选择一直是学界关注的重点话题。尤其是胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）等新型降糖药的应用，使得T2DM的治疗理念日新月异。那么，相比上一版指南，本次发布的《2024版指南》在治疗策略与理念方面有哪些传承？又有哪些更新？快跟随本文一探究竟。
伴ASCVD或其高危状态的T2DM患者
仍首选GLP-1RA或SGLT-2i
早在2020版《中国2型糖尿病防治指南》[1]中就曾明确指出，无论糖化血红蛋白（HbA1c）水平是否达标，T2DM患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD高风险，建议首先联合有心血管疾病获益证据GLP-1RA或SGLT-2i。本次发布的《2024版指南》再次延续了这一推荐，同样推荐GLP-1RA或SGLT-2i作为伴ASCVD或其高危状态T2DM患者的首选用药。
图2 糖尿病综合控制目标和治疗路径
目前，GLP-1RA和SGLT-2i在T2DM合并ASCVD或ASCVD高危因素治疗方面积累了充足的循证医学证据。以GLP-1RA周制剂司美格鲁肽为例，SUSTAIN China[2]临床研究结果显示，在中国T2DM人群中，司美格鲁肽可显著降低HbA1c水平达1.8%，HbA1c的达标率高达86.1%，且低血糖发生率极低。除了强效降糖外，司美格鲁肽还可显著改善T2DM患者多重心脑血管代谢危险因素[4]，并降低主要不良心血管事件（MACE）发生风险。SUSTAIN 6研究[3]结果显示，在标准药物治疗基础上，相对于安慰剂，司美格鲁肽大大降低MACE发生风险高达26%，且该效应长期持续。
T2DM合并CKD患者
推荐SGLT-2i、GLP-1RA
在2020版《中国2型糖尿病防治指南》[1]中，除了用于已存在ASCVD或ASCVD高风险T2DM患者，SGLT-2i、GLP-1RA也被推荐用于合并慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者。本次发布的《2024版指南》同样延续了这一推荐，指出伴CKD的T2DM患者，首选有CKD获益证据的SGLT-2i，如不能使用SGLT-2i，可选择GLP-1RA。这一推荐充分体现了《2024版指南》的一大特色——个体化治疗。
众所周知，SGLT-2i的降糖作用和心血管系统保护作用与肾功能相关，不同SGLT-2i的使用对估算肾小球滤过率（eGFR）要求不尽相同[5]。在eGFR＜30mL/min/1.73m2的人群中，尚不推荐进行SGLT-2i治疗[5]。另外，在临床实践中，T2DM合并CKD患者可能因尿路感染等不良反应，无法继续使用SGLT-2i，此时，GLP-1RA则成为优选的治疗策略。
事实上，GLP-1RA在T2DM合并CKD治疗方面，同样积累了充足的循证医学证据。仍以司美格鲁肽为例，FLOW研究结果显示，经过中位时间约3.4年的随访，司美格鲁肽1.0mg可降低主要肾脏复合事件风险达24%，延缓肾功能下降速率。此外，亚组分析显示，基线SGLT-2i的使用情况不影响司美格鲁肽的肾脏获益[6]。另外，对SUSTAIN 1-7研究的事后分析发现，与安慰剂治疗相比，司美格鲁肽治疗能持续降低T2DM患者的蛋白尿水平，且此作用在治疗16周后即可观察到，并持续整个研究期，其中合并微量和大量白蛋白尿的患者蛋白尿水平降幅最大（达约50%）[7]。
需要指出的是，各种GLP-1RA的药代动力学特点差别较大，在肾功能不全患者中的使用也有所区别[8]。比如，司美格鲁肽用药不受患者肾功能限制，可用于轻度[肌酐清除率（Ccr）≥60mL/min]、中度（Ccr：30～59mL/min）、重度（Ccr<30mL/min；Ccr<15mL/min时使用经验有限）肾功能不全T2DM患者的治疗。需要注意的是，洛塞那肽、艾塞那肽微球、利司那肽、艾塞那肽则不推荐用于重度肾功能不全T2DM患者[8]。
综合治疗，一体化管理
T2DM伴超重/肥胖/MASLD，推荐GLP-1RA
2020版《中国2型糖尿病防治指南》与《2024版指南》均强调对T2DM患者进行综合治疗和一体化管理。其中，对于T2DM合并超重/肥胖人群，《2024版指南》延续了2020版《中国2型糖尿病防治指南》的推荐，指出此类人群可在生活方式干预的基础上使用具有减重作用的降糖药，比如GLP-1RA等药物。另外，《2024版指南》还新增了对于T2DM合并代谢相关脂肪性肝病（MASLD）人群的治疗推荐，指明合并MASLD的T2DM患者，可选择有肝脏和心血管获益证据的GLP-1RA。
图3 第六章综合控制目标和治疗途径关键要点
目前已明确，各种GLP-1RA治疗均伴有不同程度的体重减轻。艾塞那肽、利拉鲁肽、艾塞纳肽周制剂、利司那肽、度拉糖肽和司美格鲁肽治疗的体重降幅分别为1.0~3.6kg、1.0~4.3kg、1.6~3.7kg、1.0~3.7kg、1.5~3.0kg和5.6~6.5kg，司美格鲁肽的减重幅度最大[9]。SUSTAIN-7研究中，司美格鲁肽1.0mg治疗40周不仅使患者体重减轻6.5kg，并且使腰围缩小达5.2cm，减重效果显著优于度拉糖肽对照组[10]。此外，事后分析[11]显示，司美格鲁肽减重，独立于性别、年龄、种族、病程、β细胞功能、背景治疗，以及体重指数（BMI）基线。并且，对加拿大、丹麦/瑞典、瑞士和英国4项SURE研究进行汇总分析发现，司美格鲁肽具有“按需减重”的优势，即T2DM患者体重指数（BMI）越高，司美格鲁肽减重效果越明显。
另有研究显示，GLP-1RA可显著改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）[12]。其中，司美格鲁肽还可剂量依赖性显著降低血清丙氨酸转氨酶活性，降低超敏C反应蛋白水平，通过刺激GLP-1受体和减轻炎症来减少肝脏脂肪变性[13-16]。一项Ⅱ期临床试验评估了司美格鲁肽治疗320例经过活检确诊的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，MASLD的旧用名称）患者的疗效和安全性，为期72周，结果显示，与安慰剂组的17%相比，司美格鲁肽可使高达59%的NASH患者显著改善[17]。
结语
将T2DM合并ASCVD/ASCVD高风险、CKD、超重/肥胖纳入GLP-1RA强适应证，同时将综合管理与个体化治疗并重，《2024版指南》于传承中创新，将对T2DM的管理起到更好的指导作用。相信随着指南的落地和GLP-1RA等新型降糖药的应用，T2DM患者将迎来更好的预后。
参考文献：
[1].中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.
[2]. Shi LX,et al. J Diabetes Investig, 2020, 11(1): 142‐150.
[3].Marso SP, et al. N Engl J Med, 2016, 375(19): 1834‐1844.
[4].叶小珍,邵加庆.中华糖尿病杂志,2022,14(Z1):1-8.
[5].舒冰,陈龙威,沈爱宗. 中国新药杂志,2023,32(5):501-506.
[6].Vlado Perkovic, et al. N Engl J Med. 2024 May 24.
[7]. Mann J, et al.Lancet Diabetes Endocrinol, 2020, 8(11):880‐893.
[8].《基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议》专家组. 中国实用内科杂志,2023,43(1):32-38.
[9]. Davies MJ, Bianchi C, Del Prato S.Metabolism, 2020, 107: 154242.
[10]. Pratley RE,et al. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018, 6(4): 275-286.
[11]. Pratley RE, et al. BMJ Open. 2020 Nov 16;10(11):e037883.
[12]. Patel Chavez C, Cusi K, Kadiyala S. The emerging role of glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists for the management of NAFLD[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2022, 107(1):29‐38.
[13]. Mantovani A, Targher G. Glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: new insights from subcutaneous semaglutide[J]. Hepatobiliary Surg Nutr, 2021, 10(4): 518‐521.
[14]. Katsiki N, Athyros VG, Karagiannis A, et al. Semaglutide, lipid‐lowering drugs, and NAFLD[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017, 5(5): 329‐330.
[15]. Rakipovski G, Rolin B, Nøhr J, et al. The GLP‐1 analogs liraglutide and semaglutide reduce atherosclerosis in ApoE‐/‐and LDLr‐/‐Mice by a mechanism that includes inflammatory pathways[J]. JACC Basic Transl Sci, 2018, 3(6):844‐857.
[16]. Newsome P, Francque S, Harrison S, et al. Effect of semaglutide on liver enzymes and markers of inflammation in subjects with type 2 diabetes and/or obesity[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2019, 50(2):193‐203.
[17]. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al. A placebo‐controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis[J]. N Engl J Med, 2021, 384(12):1113‐1124.
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