引言
CAR-T疗法作为一种新兴的癌症治疗手段，其疗效已被广泛认可，但对公众来说，它毕竟是新兴疗法，其安全性一直是公众和监管机构关注的焦点。
这股对安全性的关注，在FDA发布黑框警告过后，愈演愈烈，烧成了一团火，对CAR-T会引起继发性癌症的传言，喧嚣尘上。
01
黑框风波
在2023年至2024年初的这段时间里，CAR-T细胞治疗领域经历了一场前所未有的监管风波。
故事的开端得回到2023年7月。
当时，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一份《（2023年7～9月）FDA不良事件报告系统识别的严重风险的潜在信号》报告，首次公开指出已获批上市的6款CAR-T产品在治疗后出现了T淋巴细胞瘤的病例，这立即引起了业界和公众的广泛关注。
随后，在同年11月，FDA进一步采取行动，发布安全通报，宣布对BCMA或CD19靶向自体CAR-T疗法的潜在安全性问题进行正式调查，强调尽管这些疗法的总体获益超过潜在风险，但继发性T细胞恶性肿瘤的风险不容忽视。
进入2024年，这场风波也进入了高潮。
1月，FDA向6家CAR-T制造商发出了正式信函，要求他们在产品标签上增加全类黑框警告，明确提示患者和医护人员关于治疗后可能继发的恶性肿瘤风险，包括可能导致的严重后果如住院和死亡。FDA设定了30天的期限，要求企业提交标签更改的证明材料，并对任何异议提供反驳声明。
与此同时，这场风波也在学术界引起了反响。
仅仅几天后，FDA CBER的两位负责人Peter Marker博士和Nicole Verdun博士在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇题为“Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy”的文章，对CAR-T治疗后继发肿瘤的现象进行了深入评述。
他们指出，尽管与早期的基因转导治疗相比，当前CAR-T产品与继发性肿瘤的关联较少，但逆转录病毒载体仍存在导致肿瘤发生的风险。通过对三例CAR-T治疗后发生T细胞癌变患者的基因测序，研究人员发现恶性细胞克隆中存在CAR转基因，这进一步证实了CAR-T产品可能参与T细胞肿瘤的发生。
因此，文章强烈建议所有接受CAR-T治疗的患者和临床试验参与者应接受终身监测。
02
迎来转折
2024年4月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）对外宣布，要求对所有在美国上市的CAR-T细胞疗法产品标签进行更新。
此次更新特别涉及到对现有标签中关于“患者存在继发性T细胞恶性肿瘤风险”的警示进行补充。此外，还需对上市后的经验总结、患者咨询信息以及用药指南等部分进行修订。
原以为这场风波就这样到此结束了，没想到还有转折！
两月后，6月12日，《新英格兰医学杂志》刊登了斯坦福大学的一项深度研究。
该研究系统性地回顾了2016至2024年间，于斯坦福医疗保健中心接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的724例患者的临床数据。
在平均随访时间达3年的情况下，研究发现，约有6.5%的患者出现了继发性肿瘤，这个比例与接受干细胞移植后患者发生继发性肿瘤的风险“基本相当”，意味着CAR-T治疗后出现继发性肿瘤的风险并不比干细胞移植更高。
同时，癌症治疗后继发恶性肿瘤不是什么非常罕见的现象，其更应被归于放疗、化疗及免疫调节治疗引发的DNA损伤。
针对研究中唯一一例因继发性肿瘤导致的死亡病例，研究者进行了详尽分析，指出其死因可能与CAR-T治疗引发的免疫抑制效应有关，而非细胞基因改造过程中CAR基因的错误整合。
为验证这一孤立事件，研究团队全面对比了724名患者治疗前后的蛋白质表达、RNA序列及DNA状态，发现原发与继发肿瘤的T细胞具有“截然不同的免疫特征与遗传标记”，且导致继发肿瘤的T细胞并非经CAR-T改造的细胞，从而缺乏直接证据表明CAR-T疗法会引发继发性肿瘤。
这证明，尽管CAR-T治疗可能带来一些副作用，但在这个案例中，它不是直接导致继发性肿瘤的原因。
事实上，在正式发布添加黑框警告决定前，FDA早就经历过强烈的反对。
宾夕法尼亚大学的研究于2024年1月在《自然》杂志上发表，对2018至2023年间在该校医学院接受CAR-T治疗的449名患者进行了类似分析。在平均随访10.3个月后，16名患者出现了继发性癌症，其中12例为实体瘤。
特别的是，1名患者在肺肿瘤切除手术中，淋巴结内发现了T细胞淋巴瘤，但后续的分子分析显示，该肿瘤未携带CAR转基因，即非CAR阳性，表明其继发肿瘤与CAR-T治疗无直接联系。
“CAR-T之父”，宾夕法尼亚大学帕克癌症免疫治疗研究所所长Carl June博士，也在2024年5月的演讲中，基于未公开的研究数据（涉及1500名患者），对“CAR-T产品可能导致T细胞肿瘤发展”的论断提出了质疑。
03
为了安全 并无对错
Peter Marks
11月，FDA生物制品评估和研究中心 （CBER）主任Peter Marks在采访中表示，FDA正在重新评估这些产品当前标签的必要性，可能会根据具体情况进行删除、添加或更改警告的操作。
他强调，FDA将细化对CAR-T疗法黑框警告的要求，具体情况具体分析，对适当放宽的情况给予灵活处理。
这种态度的松动体现出，之前的那些反对意见是有用的，既体现了对患者安全的重视，也可以避免因过度警告而吓倒患者或阻碍疗法的发展。
不过也无需过度苛责FDA，医学之中，安全始终是最重要的考量指标之一，为了民众安全，增添黑框警告的决定并无对错之分。
FDA对CAR-T疗法黑框警告的重新审视，正是基于对患者安全和疗法发展的全面考虑。随着研究的不断深入和临床数据的积累，我们可以相信，最终，CAR-T疗法是利大于弊，值得信赖的。
End
写在文末
当前状况下，国内CAR-T治疗领域的竞争并未因FDA的黑框警告而降温，反而在政策支持和技术创新的双重推动下，吸引了越来越多的参与者加入这一领域。几个国有资产正在积极布局CAR-T疗法，业内，CAR-T热度正节节攀升。
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