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化疗、免疫联合治疗、靶向治疗谁才是目前BTC一线治疗的最优解？
胆道恶性肿瘤（BTC）是一类起源于胆道上皮细胞、恶性程度极高的肿瘤性疾病，根据解剖结构分为肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌和壶腹癌。BTC起病隐匿，早期症状不明显，多数患者确诊时已为晚期，失去手术机会，预后极差。基于ABC-02研究结果[1]，吉西他滨联合顺铂成为晚期BTC一线标准治疗方案。虽然化疗联合方案为BTC患者带来了一定的生存获益，但远远不能满足BTC患者的生存需求。随着免疫治疗的发展，尤其是免疫检查点抑制剂在BTC领域应用，晚期BTC患者可用的治疗方案越来越多，此外关于靶向药物的研究也在开展中。本文[2]旨在比较不同一线治疗方案对晚期BTC患者的疗效，并总结出更有希望的治疗方案。
研究方法
■文献检索策略
在PubMed、Web of Science和Cochrane Library数据库进行文献检索，使用以下关键词检索从建立数据库到2022年5月发表的关于晚期BTC患者一线治疗的研究：“晚期胆道癌、不可切除/转移性胆道癌、胆管癌、一线、全身治疗”。
■ 纳入排除标准
入选标准：比较不同全身治疗方案对晚期BTC疗效的随机对照研究
排除标准：（1）单臂研究（2）局部治疗的研究（3）重复发表的研究或在同一中心发表且患者有重叠的研究。
■ 数据提取
两名审核人独立评估并提取每项研究的数据，纳入研究的基本信息包括作者/发表年份、国家、队列、患者数、性别分布、年龄、ECOG评分、原发肿瘤情况。主要研究终点是总生存期（OS），次要研究终点是无进展生存期（PFS）。
研究结果
本研究共筛选1361篇文章，其中17篇最终纳入Meta分析，共纳入3632例晚期BTC患者。研究比较包括：（1）吉西他滨+顺铂 vs 替吉奥+顺铂（2）吉西他滨 vs 替吉奥 vs 吉西他滨+替吉奥（3）吉西他滨+替吉奥 vs 替吉奥（4）凡德他尼 vs 吉西他滨+凡德他尼 vs 吉西他滨（5）最佳支持治疗 vs 5-FU/LV vs 吉西他滨+奥沙利铂（6）吉西他滨+奥沙利铂 vs 吉西他滨+奥沙利铂+厄洛替尼（7）吉西他滨+奥沙利铂+西妥昔单抗 vs 吉西他滨+奥沙利铂（8）吉西他滨+顺铂+cediranib vs 吉西他滨+顺铂（9）奥沙利铂+伊立替康+5-FU/LV vs 吉西他滨+顺铂（10）吉西他滨+顺铂+雷莫西尤单抗 vs 吉西他滨+顺铂+merestinib vs 吉西他滨+顺铂（11）吉西他滨+顺铂vs吉西他滨+替吉奥（12）吉西他滨+奥沙利铂 vs 奥沙利铂+卡培他滨（13）吉西他滨+奥沙利铂 vs 吉西他滨+奥沙利铂+厄洛替尼（14）吉西他滨+替吉奥 vs 吉西他滨（15）吉西他滨 vs 吉西他滨+顺铂（16）吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗 vs 吉西他滨+顺铂（17）吉西他滨+奥沙利铂 vs 吉西他滨+顺铂（18）吉西他滨+奥沙利铂+帕尼单抗 vs 吉西他滨+奥沙利铂。
图1 入选文献筛选流程图
■OS网状Meta分析结果
结果显示吉西他滨+顺铂+cediranib（HR, 0.11; 95% CI, 0.00-2.88），吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗（HR, 0.27; 95% CI, 0.06-1.29），吉西他滨+顺铂+merestinib（HR, 0.37; 95% CI, 0.03-4.36）治疗方案所带来的OS获益优于标准治疗方案（吉西他滨+顺铂），但是吉西他滨+顺铂+cediranib和吉西他滨+顺铂+merestinib研究是Ⅱ期临床研究、入组人数有限且主要研究重点不是OS，这可能导致结果发生偏倚。因此，可以得出吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗是一种有效的治疗方案，可以为BTC患者带来显著的OS获益且有相应的证据加以支持。此外，不同化疗药物联合使用对OS的影响结果无统计学意义，因此吉西他滨+奥沙利铂和吉西他滨+替吉奥可能是吉西他滨+顺铂的替代治疗方案。
图2 OS网状Meta分析排行榜
■PFS网状Meta分析结果
结果显示吉西他滨+顺铂+merestinib（HR, 0.67;95% CI, 0.54-0.83）和吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗（HR, 0.22;95% CI, 0.08-0.62）所带来的PFS仍然优于标准治疗(吉西他滨+顺铂)，但是吉西他滨+顺铂+merestinib研究是Ⅱ期临床研究、入组人数有限且未改善患者PFS获益。因此可以得出结论对于晚期BTC患者而言，吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗是一种有效的治疗方案且有相应的证据支持。在比较PFS时，不同化疗药物联用的疗效未显示出明显的差异。
图3 PFS网状Meta分析排行榜
研究讨论
BTC是一种预后较差的肿瘤，超过70%的BTC患者确诊时已发生转移，预后极差，5年生存率低于5%[3]。免疫治疗、靶向治疗和化疗的相关研究正在如火如荼的开展，试图延长BTC患者的生存时间，并且部分研究已显示出良好的效果。
ABC-02研究为晚期BTC患者带来了化疗方案，此后关于化疗方案的研究不断开展。具有代表性的化疗方案是吉西他滨+奥沙利铂，其疗效与吉西他滨+顺铂相当。在本研究中只考虑OS和PFS的情况下，两种方案在治疗BTC患者中显示出相似的疗效。第二种联合方案是吉西他滨+替吉奥，在本研究也证实了其疗效不劣于吉西他滨+顺铂。虽然吉西他滨+顺铂是BTC患者一线标准治疗方案，但是其会引起患者恶心、呕吐和厌食，需要补充水分，因此对于不需要补水的晚期BTC患者，吉西他滨+替吉奥应被视为一种替代治疗方案[4]。此外，奥沙利铂联合卡培他滨的治疗方案的疗效也表现出不劣于吉西他滨+奥沙利铂方案[5]，可能成为BTC一线治疗的替代方案。综上所述，本研究表明吉西他滨+奥沙利铂和吉西他滨+替吉奥治疗方案可能是晚期BTC患者对吉西他滨+顺铂方案不耐受的替代选择。
在靶向治疗方面，许多靶向治疗集中于FGFR、IDH1、EGFR、HER2等靶点。部分研究显示出令人欣喜的疗效，但受益人群相对有限。在免疫治疗方面，免疫治疗、免疫联合化疗、免疫联合靶向治疗的研究正在开展，部分研究已取得良好的成果。如TOPAZ-1研究结果显示[6]，与吉西他滨+顺铂方案相比，吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗方案的OS和PFS均得到改善。本研究中，与其他治疗方案相比，在OS和PFS方面，吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗方案被列为最有效的治疗方案。
然而，该项网络荟萃分析存在一些局限性。首先，不同研究中纳入的胆管癌或者胆囊癌的患者比例不均。例如，在一些试验中纳入的患者中有的ICC占比较高，有的GBC占比较低。其次，各项研究的设计存在差异，包括分配隐藏方法和参与者及研究人员的盲法设置不同，这影响了研究结果。此外，部分治疗方案为单中心试验，纳入的患者数量有限，这可能限制了治疗方案的应用范围。
综上所述，在各项试验中，针对晚期BTC患者的一线治疗，各项试验的结果显示出疗效上的差异。目前，吉西他滨+顺铂仍是标准治疗方案，对OS和PFS具有中等疗效；对于无法耐受吉西他滨+顺铂的患者，吉西他滨+奥沙利铂（GemOxa）和吉西他滨+S-1（GemS1）可作为替代选择。
参考文献：
[1]Valle J, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1273-81.
[2]Feng L, Wang Y, Xu H, et al. Comparison of Different First‐Line Systemic Therapies in Advanced Biliary Tract Cancer Based on Updated Random Controlled Trials: A Systematic Review and Network Meta‐Analysis[J]. BioMed Research International, 2022, 2022(1): 1720696.
[3]CSCO 胆道肿瘤专家委员会 . CSCO 胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识（2019 年版）[J] 临床肿瘤学杂志，2019, 24(9): 828-838
[4]Morizane C,et al. Combination gemcitabine plus S-1 versus gemcitabine plus cisplatin for advanced/recurrent biliary tract cancer: the FUGA-BT (JCOG1113) randomized phase III clinical trial. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1950-1958.
[5]Kim ST,et al. Capecitabine plus oxaliplatin versus gemcitabine plus oxaliplatin as first-line therapy for advanced biliary tract cancers: a multicenter, open-label, randomized, phase III, noninferiority trial. Ann Oncol. 2019 May 1;30(5):788-795.
[6]Oh DY, He AR,Qin SK, et al. Updated overall survival from the Phase 3 TOPAZ-1 study of durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in patients with advanced biliary tract cancer.2022 ESMO. Poster 78P.
审批编号：CN-146520 到期日期：2025-03-31
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