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洛拉替尼多中心研究数据公布

原发性肺癌被认为是我国最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占大约80%~85%，其余为小细胞肺癌（SCLC）。棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）与间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因是晚期NSCLC的重要治疗靶点，也被称作“钻石突变”。发生ALK基因融合时，翻译后ALK融合蛋白构象会发生改变，影响自身的磷酸化过程，从而导致肿瘤的发生。在NSCLC患者中，出现ALK突变的患者约占5%~7%，ALK阳性NSCLC具有发病年龄低、脑转移发病率高等特点。据统计，出现ALK阳性的NSCLC患者中约20%~40%在初诊时就已发生脑转移，45%~70%的患者在治疗两年之内会出现脑部进展 [1] 。

一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼、二代ALK-TKI塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼等是治疗ALK突变NSCLC的标准方案。但患者在使用一/二代ALK-TKI过程中存在耐药及对脑转移治疗效果差的问题，是临床治疗过程中面临的难题 [1] 。三代ALK-TKI洛拉替尼是口服ATP竞争性的ALK和c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS1）小分子抑制剂，我国已于2022年批准洛拉替尼上市，用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC。洛拉替尼对ALK激酶域突变的临床活性广谱且高效，中枢神经渗透性高，入脑效果好，对既往接受过ALK -TKI治疗且出现耐药的患者也存在活性。

不论是在提高全身抗肿瘤治疗效果上，还是在治疗中枢神经系统（CNS）转移的疗效上，洛拉替尼都表现出临床优势，有望成为改善ALK阳性NSCLC患者临床疗效的重要药物[1]。国际、多中心、开放标签、III期CROWN研究，评估了洛拉替尼 vs 克唑替尼治疗既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效与安全性（n=296），分别于2020年NEJM、2022年AACR大会、2022年ESMO大会、2024年JCO多次公布研究数据。其中，2024年JCO公布的CROWN研究最新随访5年数据显示，洛拉替尼组 vs 克唑替尼组的中位随访时间分别为60.2 个月 vs 55.1 个月，中位PFS分别为 NR vs 9.1 个月（HR=0.19），5年PFS率分别为60% vs 8% [2]。与此同时，洛拉替尼治疗基线伴脑转移（BM）患者的颅内客观缓解率（ORR）高达92%，颅内完全缓解（CR）率高达58%；洛拉替尼治疗基线无BM患者的5年无颅内进展率高达96%，仅4%的患者出现颅内进展，HR低至0.05 [2] 。

以CROWN研究为起点，洛拉替尼不断开展ALK阳性NSCLC治疗相关研究，今年世界肺癌大会（WCLC）上发表了一项探讨洛拉替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC的多中心研究，进一步丰富了洛拉替尼的临床循证 [3] ，本文特整理该研究主要结果。

洛拉替尼治疗泰国晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效：一项多中心研究[3]

■研究背景

ALK阳性是NSCLC中的一种罕见的驱动基因突变，本研究旨在通过一项真实世界多中心观察性研究，评估洛拉替尼作为ALK阳性NSCLC后续治疗的疗效。

■研究设计

本研究为泰国临床肿瘤学会下属的泰国肺癌小组（TLCG）对泰国5家中心的26例ALK阳性晚期NSCLC患者进行的回顾性队列研究，这些患者在2019年4月至2021年2月期间根据“命名患者使用计划（Named Patient Use program）”接受了洛拉替尼治疗。研究收集了患者的人口统计学特征、治疗应答情况和毒性数据。主要终点是治疗失败时间（TTF）。次要终点是总生存期（OS）和毒性情况。

■研究结果

中位随访时间为51.2个月（范围11.8 个月 -122 个月）。患者的 中位年龄为61岁。大多数患者为女性（69.2%） 、 从不吸烟（76.9%） 及东部肿瘤协作组体能状态（ ECOG PS ） 0-1（84.6%）。分别有23.1%和65.4%的 ALK阳性NSCLC患者报告了最初始和后续 脑转移。中位OS为90.6个月（95% CI ： 51.7 个月 - 90.6 个月 ）， 5年OS为70.3%。 洛拉替尼作为二线、三线和后 线治疗的比例分别为26.9%、26.9%和46.2%。

洛拉替尼在整个队列中的中位TTF为6.8个月（95% CI：4.5个月-9.1个月），洛拉替尼二线、三线和后线的中位TTF分别为7.6个月（95% CI：1.7个月-13.5个月）、6.8个月（95% CI：1.3个月-12.4个月）和6.1个月（95% CI：3.0个月-9.2个月）。15例患者（57.7%）出现了所有级别的治疗相关毒性，最常见的3/4级毒性是血脂异常（30.7%）、体重增加（3.8%）和情绪认知影响（3.8%）；在30.7%患者中观察到剂量中断和/或剂量减少。

■研究结论

洛拉替尼在ALK阳性NSCLC中具有良好的耐受性，疗效与临床试验中的数据一致 。

小结

A LK-TKI 耐药及脑转移是晚期ALK阳性NSCLC患者治疗过程中的重要阻碍，洛拉替尼作为三代ALK-TKI，有良好的ALK抑制活性以及选择性，并且因为其独特的大环酰胺结构，洛拉替尼具有良好的血脑屏障透过性，对于NSCLC脑转移患者有较好的颅内活性，在脑转移的治疗上表现优异[1]。

各项临床试验 结果表明，洛拉替尼不论是在一线还是多线治疗中，都表现出较好的疗效，为患者带来了生存获益。洛拉替尼的相关临床试验入组患者中也包含了中国人群，对中国NSCLC患者的治疗具有临床指导意义。与此同时，洛拉替尼的安全性在临床试验中也得到了验证，其整体安全性良好 ，但在治疗过程中较常出现高脂血症及CNS等不良反应，在临床应用中应密切关注患者的不良反应情况，必要时及时进行剂量调整或停药的处理[1]。综合来看，洛拉替尼在治疗ALK阳性NSCLC的作用机制、药代动力学及临床应用等方面的研究成果均显示了其良好的治疗潜力和广阔的临床前景[1]。

本项研究结果进一步丰富了洛拉替尼在亚洲人群中的疗效数据，期待未来开展更多、更大 样本量的洛拉替尼治疗ALK阳性NSCLC的高质量临床研究，不断积累临床循证并夯实洛拉替尼在ALK阳性NSCLC一线治疗中的优选地位。

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参考文献：

[1].郭晨晨,梁蔚婷,徐文华,等. 洛拉替尼治疗ALK基因突变非小细胞肺癌的研究进展 [J]. 今日药学.2024；34 (10)：794-800

[2].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409

[3].K. Maneenil,et al. 2024 WCLC. Abstract#P1.12B.01

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