文|正解局
1921年，丹麦生理学家奥古斯特已经是诺贝尔奖获得者，但听说在大西洋的对岸，加拿大人发现了胰岛素，他仍然异常兴奋。
他的妻子玛丽是Ⅱ型糖尿病患者，但也是一位医生和生理学家，她意识到这件事情非同寻常，催促奥古斯特动身到加拿大去。
他把胰岛素生产技术从加拿大带到了丹麦，不仅治好了妻子的糖尿病，还在1923年实现了商业化，催生出一家超级公司——诺和诺德。
100多年后，诺和诺德又凭借创新药司美格鲁肽大杀四方，享受了巨大的经济回报，让全球产业界和投资界都羡慕不已。
很多人只看它表面的风光，但研发一款创新药有多难，可能是我们更需要了解的。
老气横秋的欧洲创投界，很多年没有出过这样生猛的增长现象了。
今年8月底，诺和诺德包括非上市股票在内的总市值约为4247亿美元，对比法国奢侈品巨头LVMH集团市值震荡至4201亿美元，诺和诺德现在是欧洲市值最高的公司。
这个规模甚至超过了丹麦的GDP（2023年丹麦GDP为4041.99亿美元），欧洲同领域的竞争对手罗氏（Roche Holding）和诺华（Novartis AG）更是被它远远甩在身后。
欧洲价值最高的三家公司
将诺和诺德托举到这个地位的，就是最近几年大火的控糖减肥药。
2017年12月，品牌名为Ozempic的司美格鲁肽注射剂在美国被批准供糖尿病患者使用。2021年6月，FDA又批准了减重版的Wegovy，用于成人长期体重管理，同一产品在次年1月也得到了欧盟批准。
刚过去才三年多，司美格鲁肽已经火得不像样子。
今年上半年，诺和诺德的主要业务板块"糖尿病和肥胖症护理"业务的销售额增长26%，达到181.6亿美元，几乎全凭司美格鲁肽产品拉动。
其中Ozempic增长了36%，口服版本的Rybelsus增长了31%。肥胖护理业务增长37%至36.23亿美元，其中Weqovy同比增长竟然高达74%。
司美格鲁肽产品狂揽129.6亿美元销售额，占到诺和诺德上半年总营业额的67%，差不多三分之二。
在美国，2022年Weqovy、Ozempic和类似肥胖药物的处方达到1300万张，是美国第48大最常用的处方药，其中Ozempic虽然只声明用于糖尿病治疗，但经常在标签外开具用于私下减肥，全世界都一样。
根据最新北欧展望报告显示，诺和诺德可能贡献今年丹麦经济增长的一半左右。
横扫全球的减肥药，竟是一名本科生搞出来的，还是位女性研究员，你能信吗？
1991年，年轻又充满理想主义的克努森，踏入了诺和诺德公司。
她以本科学历加入了一个名为GLP-1的项目组，对这个高深课题一无所知，也并非她主动的选择。
作为一线实验员，克努森一开始和许多年轻人一样，只能在项目组从事基础的生化实验。
可没曾想，到1996年GLP-1项目的研发陷入了僵局，而公司不愿再往这个无底洞里投入资源。在克努森休完产假回到公司后，竟发现曾经繁忙的实验室空空如也，项目组几乎被解散了。
公司对她说，最后可以再试一次，但最多一年，如果还搞不出稳定的GLP-1药物，整个项目就会关停。
这位年轻的女本科生被迫成了前沿项目的负责人。
这里提到的GLP-1（胰高糖素样肽-1）是一种肠促胰岛素，它能够通过增强胰岛素的分泌，以葡萄糖依赖性方式降低血糖水平。
但GLP-1在体内极短的半衰期（1.5-2分钟）让它的成药性成为了最大的问题，大量药企在追寻稳定GLP-1类似物的道路上败下阵来，克努森原来的团队同样如此。
克努森决定孤注一掷，在认真回顾了过去几个月团队的阶段进展后，把宝押在对GLP-1的修饰上，她设法给GLP-1添加脂肪酸来结合白蛋白，让GLP-1在体内的半衰期能够得到显著延长。
她和团队在经过无数次不懈的尝试后终于成功了，一款名为利拉鲁肽（Liraglutide）的药物诞生了。这款药物能够激发GLP-1受体，并在体内拥有着12个小时的半衰期。
2010年，美国FDA批准了利拉鲁肽用于2型糖尿病治疗，成为市场上销量最高的GLP-1药物。
2014年利拉鲁肽又成为首个用于治疗肥胖症的GLP-1药物。
这是具有里程碑意义的时刻，克努森坚信这条路线上有大文章可做，继续向前。
很快，他们又测试了一种半衰期可以达到165小时的化合物，法语中"Semaine"意思就是"星期"，司美格鲁肽（Semaglutide）诞生了。
研究结果表明，司美格鲁肽可以将食物摄入量减少多达35%，远超利拉鲁肽的15%的数值，减重效果更明显，效果更持久。
克努森成了诺和诺德的首席科学家，是名副其实的利拉鲁肽和司美格鲁肽开发的团队领头人。
这一切来之不易。
往前追溯，GLP-1生理机制的发现跟两种丑陋的动物有关。
第一个故事，关于丑陋的鮟鱇鱼。
1979年夏天，在美国科德角（Cape Cod）海岸附近，一艘深海拖网渔船正在寻找一种黏糊糊、样貌极其丑陋的生物——美国鮟鱇鱼。
当理查德·古德曼（Richard Goodman）赶过来时，已经有几只皮肤光滑的鮟鱇鱼被渔民捞上来，在排队等他了。
古德曼是麻省总医院乔尔·哈本纳（Joel Habener）实验室的博士后研究员。
这位戴眼镜的年轻医生用手术刀一点一点地把它们切开，从肠道周围的粘性组织中，取出数十个扁豆大小的肉块——谁也想不到，这些肉块竟成了未来百亿美元产业的源头。
他从鮟鱇鱼中收集DNA，使用当时最先进的DNA重组技术，再剪接到细菌中，而后在新来的隆德博士（P. Kay Lund）的帮助下，共同确认了胰高血糖素前体的基因序列。
1982年，他们发表了这项发现，胰高血糖素原基因实际上编码三种肽：胰高血糖素和两种新型肽。这两种新型肽后来被其他研究人员分离、鉴定和研究，就有了GLP-1和GLP-2。
后来，同在麻省总医院的莫伊索夫（Svetlana Mojsov）创造了一种肠促胰岛素抗体，并开发了追踪其存在的方法。
这一切创造性工作，就为各大药企在GLP-1药物上的开发奠定了理论基础。
第二个故事，关于毒蜥蜴。
1980年夏天，名叫劳夫曼的年轻胃肠病学家来到美国国立卫生研究院，渴望参加一个有趣的奖学金项目。
他有幸和约翰·皮萨诺（John Pisano）配对合作，而后者是一位有点古怪的生物化学家，以收集毒液而闻名于美国国立卫生研究院（NIH）——其中许多是他从当地业余动物学家那里获得的，收集到的塑料袋里装满了嗡嗡作响的大黄蜂和怪异的爬行动物们。
劳夫曼开启了他的毒液采集探险之旅，获得了大约20个最有趣的样本，包括毒蛇、眼镜蛇和Gila怪物。
Gila怪物是一种原产于美国西南部的大型黑蜥蜴，它的唾液中含有致命的毒液。
劳夫曼说："我不知道里面会不会有什么内容，但听起来肯定很有趣。"
随后的几年，劳夫曼经历了资金匮乏、无人相助的窘境，好在遇到了约翰·英（John Eng），他们从Gila怪物中分离出了一种39个氨基酸的肽，命名为Exendin-4。
神奇的是，这种肽的形状几乎与GLP-1一模一样，但能保持活性的时间超过2个小时。他们隐隐觉得，一种控糖领域的重磅炸弹可能要诞生了。
没有机构资源和资金的支持，他们就自己印刷海报，在学术交流会上推广，希望能引起当时知名糖尿病药物制造商的兴趣。
但在当时，这个发现还是过于超前——包括礼来、百时美施贵宝、赛诺菲和诺和诺德都拒绝了他们。大厂直言："把从致命蜥蜴嘴里搞出来的东西射向病人，这听起来太疯狂了！"
一晃好几年过去了，只有一家位于圣地亚哥的小型生物技术初创公司Amylin Pharmaceuticals同意合作，在1996年获得了约翰·英的"蜥蜴肽"许可，开发了一种合成版本艾塞那肽（Exenatide）——这成了世界上第一种GLP-1受体激动剂。
2002年9月，百年药企礼来（Eli Lilly）终于抛来了绣球，和Amylin展开联盟合作，2005年由FDA批准后推出第一款用于Ⅱ型糖尿病的此类药物Byetta，2009年时一年的销售额达到最高8亿美元。
在2011年解除与Amylin的合作伙伴关系后，Amylin拿回艾塞那肽所有权后，又和阿斯利康牵手成功。
而礼来继续推进研发，直到它推出完全独立路线的GIPR/GLP-1双靶点受体激动剂药物替尔泊肽（Tirzepatide），成了司美格鲁肽强有力的竞争对手。
替尔泊肽在2022年5月被FDA批准用于治疗糖尿病（糖尿病版本Mounjaro），在2023年11月被批准用于肥胖症（减重版Zepbound），这刺激礼来成了全球市值最高的医药企业（2024年8月最高超过9000亿美元）。
每年在美国颁发的拉斯克奖（The Lasker Awards）是医学科学界重量级大奖，有诺贝尔奖"风向标"之称。我国科学家屠呦呦就获得过2011年的拉斯克奖。
今年的9月19日，拉斯克奖中的临床医学研究奖颁给了三位科学家，正是表彰她们发现并开发了GLP-1药物，彻底改变了肥胖症的治疗方法。
这三位科学家，正是来自麻省总医院的哈本纳（下图中）、洛克菲勒大学的莫伊索夫（下图右）和诺和诺德的克努森（下图左）。
在司美格鲁肽已经取得巨大商业成就的今天，这份奖项就更像是对学术层面的"追授"。
一款新药的研发，无一例外都要经过这样几个步骤：基础研究、临床试验、工艺验证、上市注册和审评审批。
这个过程，动辄长达十几年甚至几十年，甚至也有上百年的课题还在持续研究、持续发现的。
反观我们，中国是医药生产大国，却不是创新强国。
当我们看到诺和诺德、礼来等这些跨国药企收获巨大的经济回报时，应该也能看到它背后是一条长达四十多年的典型创新药诞生之路。
首先是在早期的理论基础研究阶段，充满了意外性、偶然性和不确定性。
有谁能想到鮟鱇鱼和毒蜥蜴这两种日常极为少见的动物，竟能和四十年后一个百亿规模的医药产业结合起来？
这需要一大批充满兴趣、动力十足的科学家，对一件当时可能不那么清晰、回报不那么明确的事情，不断投入时间精力。
而往往每个人的视野都是有限的，不同前沿领域之间，不同机构、企业、临床院线等单位之间的互动交流就显得格外重要。
其次，新药研发是高风险、高收益的活动，没有耐心资本和资源的支持，再有热情的科学家也很难成功。
医药的创新研发，有巨大的失败风险和漫长的过程周期，过去业界也流传着"双十"的说法，意思是新药研发需要耗时十年，耗资十亿美金。
诺和诺德在2023年的研发支出高达450亿丹麦克朗（约65.11亿美元或465亿人民币），我国化学制药企业中排在第一位的复星医药，在2023年的总营收也才414亿。
欧美公司一方面通过风险投资的方式在内部持续投入资金自研，保持高水位的在研管线数量，博取成功几率。
比如，礼来在2023年财报中披露，他们手中有大约50种新药候选药物处于临床开发或监管审查阶段，还有大量项目处于发现阶段。
另一方面，大厂也不断使用"钞能力"，把市面上刚刚露头的创新公司和创新产品收入麾下，再通过自己强大的政策和渠道资源，快速实现上市变现。
比如瑞士医药巨头罗氏为了进入GLP-1药物市场，以27亿美元的先期价格收购了未上市的美国减肥药开发商Carmot Therapeutics，已经在今年1月份完成了交易，拿到了一款GLP-1受体激动剂和两款双靶点GLP-1/GIP受体激动剂的未来预期。
再者，植物生长需要空气、水和土壤，创新药培育也需要社会层面的环境土壤。
绝大多数的创新药都以美国为最大的市场，我们不难想到这是为什么。
不只是因为美国经济更发达、消费能力强，根据世界银行和美国国家卫生统计中心（NCHS）的数据，2021年美国医疗支出占GDP的比例为18.3%，这是全球最高的比例之一。
而美国的医疗支出主要集中在私人保险、政府医疗计划（如Medicare和Medicaid）以及高水平的医疗服务。
相比之下，中国医疗支出占GDP的比例为6.6%。
我们暂且不对这个数字做价值评价，但客观上，美国庞大的医疗支出确实养活了一大批医药企业。
2023年8月，《医药工业高质量发展行动计划（2023－2025年）》出台，指出要着眼医药研发创新难度大、周期长、投入高的特点，给予全链条支持，鼓励和引导龙头医药企业发展壮大，提高产业集中度和市场竞争力。
这几年，我们看到了一些令人乐观的现象，就是国内的药企在药审改革和集采后，加大了在研发方面的投入，资金、人才数量都在爬升，一些成果也开始显现。
一些新药已经成功上市，更多的新药也在研发管线中进入临床试验阶段。
2019年11月百济神州自主研发的BTK抑制剂泽布替尼，通过美国FDA批准上市，成为我国制药史上，第一款完全由本土自主研发、并在FDA获准上市的抗癌新药。
中国药企与跨国药企在研临床数据统计（截至2021.11）
2008-2021年我国创新药交易项目多以license-in（协议进口）为主。
这几年虽然经历了一段沉寂，但随着国内政策扶持与中国创新药企的持续高强度研发投入，中国创新药产品开始得到国际认可，2023年，中国新药license-out数量首次超过license-in。
2022年至2023H1，中国创新药出海金额超过10亿美元的大宗BD交易一共诞生了16笔，海外授权合作成为中国药企国际化的重要途径，中国license-out（授权出海）也渐入佳境。
我国本土创新药企也从"孤帆远航"到"百舸争流"，正以"集团军"的方式昂首挺胸地驶往全球化"深海"。
中国对全球医药研发的贡献率在2018年上升至4％—8％，跨入第二梯队，成为全球医药研发版图上的新力军。
在医药产业里，跟成功相关的要素有很多，常常有顶级生物医药专家的努力，他们往往发于好奇又恒于探索；有医药巨头对原研创新的执着，他们相信高投入高回报的逻辑；更有普通用户需求被满足后，便投以巨大热情，愿意用真金白银来表达认可的真相。
一个厚积薄发的产业，背后常常都有这样的一幅磅礴的画卷。
创新从来就不是一件容易事，对于中国生物医药领域来说，一个新时代正在加速到来。
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