导读
2024年11月4日，“瑞卡西单抗联合他汀治疗非家族性高胆固醇血症”III期临床研究（REMAIN-2研究）发表于Journal of the American College of Cardiology（JACC，IF：21.7）¹。这是继2024年10月9日“瑞卡西单抗单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常”Ⅲ期临床研究（REMAIN-1研究）结果发表之后，瑞卡西单抗第2项III期临床研究再次问鼎国际心血管权威期刊JACC，再度彰显了国际同行对瑞卡西单抗研究数据和独特的临床优势的认可。
REMAIN-2研究充分证实了瑞卡西单抗可强效、稳定、持久降脂，且长期安全性良好。该研究为瑞卡西单抗的未来临床应用提供了新的有力证据，也为个性化血脂管理策略制定奠定了更多循证基础。相较于目前临床常用的PCSK9单抗，瑞卡西单抗独特优势在于治疗方案灵活可选，最长给药间隔可达12周，即“一年四剂”，降低了给药频次，有助于提升患者用药便利性和依从性，并实现血脂管理长期达标。本期，医脉通将详细解读REMAIN-2研究，并邀请主要研究者首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授进行点评，分享血脂管理独到见解。
研究背景
富含载脂蛋白B（ApoB）的胆固醇是动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）发生和发展的主要危险因素，中外指南均推荐低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为防治ASCVD的首要干预靶点²。PCSK9抑制剂因其强效降低LDL-C的作用，被指南推荐在他汀类药物基础上联用，以降低患者LDL-C达到目标水平。但目前上市的PCSK9单克隆抗体至少要每2周或每月一次注射，患者用药依从性有待进一步提高。
在此背景下，恒瑞医药自主研发了全球首个超长效PCSK9单克隆抗体——瑞卡西单抗，在单克隆抗体Fc段进行了YTE突变改造，增强了单抗对新生儿Fc受体的亲和力。这种修饰导致新生儿Fc受体介导的抗体分解代谢减少，使得瑞卡西单抗具有长效特性，消除半衰期延长至22-27天，可实现每12周一次的超长给药间隔，同时不增加患者年治疗剂量和剂次，也不增加患者年治疗费用，患者依从性有望大幅提升。
研究方法
REMAIN-2是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验。研究纳入接受中高强度他汀类药物（±胆固醇吸收抑制剂±非诺贝特）稳定治疗≥4周后LDL-C仍不达标（即无ASCVD者LDL-C≥2.6mmol/L、患有ASCVD者LDL-C≥1.8mmol/L）的非家族性高胆固醇血症患者。入组后，以2:2:2:1:1:1的比例随机分配，分别接受瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W或450mg Q12W或对应剂量的安慰剂治疗48周。
研究主要终点为治疗24周后瑞卡西单抗组的LDL-C相较于基线变化的百分比。
图1. 研究设计
研究结果
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基线情况
研究共纳入689例受试者，平均年龄55.8岁，男性64.4%，ASCVD史69.5%，伴用依折麦布11.2%，平均基线LDL-C为2.8mmol/L。
表1. 基线特征
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主要终点
治疗24周后，与安慰剂组相比，瑞卡西单抗各剂量组的LDL-C水平相对于基线的变化百分比均达到显著性差异（P<0.0001），150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W瑞卡西单抗组的最小二乘均值差异（Lsmean[95% CI]）分别为-62.2%（-67.0，-57.4）、-59.7%（-65.0，-54.4）和-53.4%（-58.7，-48.2）。瑞卡西单抗降低LDL-C的疗效可以稳定持续至研究结束，即48周。
亚组分析显示，瑞卡西单抗3个剂量组LDL-C降幅相似，疗效不受基线年龄、BMI、LDL-C、ASCVD病史、2型糖尿病（T2DM）病史影响。
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次要终点
LDL-C降低绝对值：治疗24周，瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案LDL-C降低绝对值达1.5mmol/L~1.7mmol/L。
LDL-C达标比例：治疗24周，瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案LDL-C达标比例达85.8%~94.5%。
非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、ApoB、脂蛋白(a)[Lp(a)]：治疗24周，与基线相比瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案均显著降低非HDL-C、ApoB、和Lp(a)水平。
图4. 瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案均显著降低非HDL-C、ApoB、和Lp(a)水平
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安全性
48周治疗期间，瑞卡西单抗组和安慰剂组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率（28.5% vs 26.6%）和严重治疗相关不良事件发生率（0.4% vs 0.4%）相当。
专家点评
降低LDL-C一直被视为管理ASCVD风险的基本策略之一，然而在一级预防的ASCVD高危人群中，降脂药物的治疗率仅为5.5%；在已患ASCVD人群中，降脂药物的治疗率为14.5%，LDL-C达标率仅为6.8%²。尽管他汀类药物已在临床广泛使用，但仍有部分患者无法耐受他汀类药物或单用他汀类药物未能达标，且每日服药给依从性带来挑战³。对他汀类药物的依从性分析显示，治疗12个月后患者他汀类药物平均药物覆盖天数比例仅为20%⁴。PCSK9抑制剂已经取得了充分的循证医学证据，但是仍然需要2周给药一次。2023年我国一项真实世界研究发现，接受PCSK9单抗治疗的患者在3个月内停用PCSK9单抗的比例高达83%，频繁注射的不适应性是患者停药的主要原因⁵。因此，临床仍需新的管理手段或更长效的药物以提高治疗依从性，以实现血脂长稳达标和患者获益最大化。而小干扰RNA药物可半年使用一次，但是临床可及性较差，价格较为昂贵。
我国自主研发的全球首个超长效PCSK9单抗——瑞卡西单抗应运而生，其III期临床研究REMAIN-1、REMAIN-2相继被心血管领域顶级期刊JACC收录，展现了瑞卡西单抗在血脂管理中的潜力，为持久的血脂管理提供了新手段。两项研究覆盖了广泛的稳定ASCVD患者，结果显示瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W三个剂量组联合他汀，均可显著降低LDL-C及其他关键血脂指标，且安全耐受性良好。这表明，与现有的PCSK9单抗相比，瑞卡西单抗的长半衰期和最长可达12周的给药间隔可作为其关键优势，填补PCSK9单抗在用药便利性和灵活性方面的空白，有望极大地提升患者依从性，从而助力血脂管理长期达标这一目标的实现，改善患者心血管结局。
瑞卡西单抗是目前全球PCSK9单抗中最长给药间隔。期待瑞卡西单抗早日获批上市，为心血管领域带来新的治疗选择，改善我国ASCVD预防和治疗现状！
作为REMAIN-2研究的主要研究者，非常荣幸能够领导这一具有里程碑意义的研究，并向世界展现中国科研团队的智慧和创新能力，以及制药工业力量的进步。作为一名临床医生，我乐于携手民族制药企业，共同推动我国心血管领域的医疗水平进步，为中国的心血管疾病患者提供更优质的治疗选择！
专家简介
马长生教授
首都医科大学附属北京安贞医院
•首都医科大学附属北京安贞医院，心脏内科中心主任
•主任医师，教授，博士生导师
•国家卫生计生委能力建设和继续教育心血管病学专家委员会主任委员
•国家卫健委医院管理研究所心血管介入诊疗技术培训专家委员会主任
•中华医学会心血管病学分会候任主任委员
•中国医师协会心血管内科医师分会曾任会长
•中国老年学和老年医学学会慢病远程与智能管理分会主任委员
•《PACE》主编，《Circulation》，《中华心血管病杂志》,《中华内科杂志》，《Cardiology Discovery》等杂志副主编
参考文献：
1. Sun Y, et al. Recaticimab as Add-On Therapy to Statins for Nonfamilial Hypercholesterolemia: The Randomized, Phase 3 REMAIN-2 Trial. J Am Coll Cardiol. 2024 Nov 12;84(20):2037-2047.
2. 中华心血管病杂志. 2023, 51(3): 221-255.
3. Santos RD, et al. A Step Forward for Long-Acting PCSK9 Inhibition: Improvements Without a Breakthrough. J Am Coll Cardiol. 2024 Nov 12;84(20):2048-2050.
4. Zhao B, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2020; 20: 282.
5. Liu YQ, et al. J Geriatr Cardiol. 2021; 18(4): 261-270.
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