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洛拉替尼治疗失败后，后续该如何治疗？

肺癌是全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因，庆幸的是，基于患者肿瘤分子特征的精准医学治疗明显改善了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。2007年，日本学者通过cDNA文库筛选在肺癌中发现棘皮动物微管样蛋白4-间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因。约5%NSCLC患者存在ALK基因重排，常见于无吸烟史、年轻、女性腺癌患者。截至目前为止，已发现的ALK融合方式有90多种，其中以V1（EML4的13外显子断裂）和V3变体（EML4的6外显子断裂）最常见。EML4-ALK融合基因激活细胞膜内的酪氨酸激酶结构域，活化下游信号通路，导致肺癌的发生与发展 [1] 。

2011年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼用于治疗晚期ALK阳性NSCLC患者，标志着ALK-TKI治疗肺癌时代的开始[1]。截至目前，已有三代ALK-TKI获批上市，其中，CROWN研究结果显示，与克唑替尼相比，洛拉替尼治疗既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效更优，中位无进展生存期（PFS）分别为NR vs 9.1个月，降低81%疾病进展或死亡风险（HR=0.19）；5年PFS率分别为60% vs 8%；洛拉替尼已成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的优选方案[2]。得益于三代 ALK-TKI洛拉替尼一线治疗的临床获益，ALK阳性NSCLC患者已经达到长期生存慢病状态，但针对ALK阳性NSCLC的靶向治疗最终都会发展为耐药[1]。那么，洛拉替尼进展后该如何治疗呢？

2024年9月结束的世界肺癌大会（WCLC）发表了一项研究，探讨了洛拉替尼+化疗治疗经洛拉替尼一线治疗进展的ALK阳性NSCLC的疗效与安全性[3]，为临床带来宝贵循证，本文特对该研究结果进行解读。

铂-培美曲塞化疗联合洛拉替尼治疗对洛拉替尼进展的晚期ALK阳性NSCLC：病例系列研究[3]

■研究背景

晚期ALK阳性NSCLC目前的治疗方案包括二代ALK-TKI序贯强效、广泛覆盖ALK突变、颅内渗透能力强的三代ALK-TKI洛拉替尼治疗，或一线接受洛拉替尼治疗。目前，克服洛拉替尼耐药的后续治疗仍然存在着未被满足的临床需求。

尽管化疗的疗效较为有限，还可能导致脑转移（BM）进展，但靶向治疗失败后，以铂和培美曲塞为基础的化疗（PT/pem-based-CT）可能是有效的选择。

■研究设计

本回顾性分析研究了6例在洛拉替尼二线或后线治疗失败后接受含铂/培美曲塞化疗联合洛拉替尼治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者的临床疗效和安全性。研究使用2020年6月至2023年11月在机构数据库中收集的临床病理数据；并绘制无进展生存期（PFS）（定义为从开始联合治疗到进展或死亡的时间）和颅内PFS（定义为从开始联合治疗到脑进展或死亡的时间）的Kaplan Meier生存曲线。

■研究结果

4/6例患者确诊时伴BM；洛拉替尼既往接受一/二代ALK-TKI的平均治疗线数为2线。经洛拉替尼治疗进展的部位包括：淋巴结（2/6）、肺（2/6）、肝（2/6）、脑（2/6）。对于BM患者，一例患者在诱导期开始前立即接受了SBRT治疗，另一例患者无临床症状。洛拉替尼进展后可用的组织活检未显示ALK耐药机制/组织学转变。在所有6例患者中，液体活检治疗监测的on-target和off-target耐药突变均为阴性。在多灶性进展后，继续使用洛拉替尼治疗，半数患者接受含铂/培美曲塞化疗±帕博利珠单抗。3/6例患者接受了4个诱导周期，1例患者仅在2个周期后停止治疗，2/6例患者接受了6个总周期含铂化疗；随后进行培美曲塞±帕博利珠单抗维持治疗。

在半数病例中，减少化疗剂量是必要的，2例患者发生2级高肌酐血症，1例患者为2级转氨酶升高。所有剂量减少发生在维持治疗期间，相关药物为培美曲塞。洛拉替尼的剂量没有减少。含铂/培美曲塞化疗联合洛拉替尼治疗在5/6例患者中有抗肿瘤活性，其中2例患者达到部分缓解（PR），3/6例患者达到疾病稳定（SD）。

对化疗剂量减少的患者进行分析，其中2例患者实现PR，1例患者实现SD。仅1例患者甚至没有完成诱导治疗，记录的最佳缓解情况为全身性疾病进展（仅为临床进展）。仅1例患者发生BM进展。中位PFS为5.5个月（四分位距：3.5个月-9.0个月），颅内中位PFS为7.7个月（四分位距：5.5个月-未达到）。

■研究结论

该研究是验证含铂/培美曲塞化疗治疗洛拉替尼治疗失败的晚期ALK阳性NSCLC疗效与安全性的首个证据。为了证实本研究的相关证据，研究者还开展了一项前瞻性、多中心、II期试验，探索含铂/培美曲塞化疗联合洛拉替尼治疗经洛拉替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC患者，期待研究结果的进一步公布。

ALK基因是NSCLC患者除表皮生长因子受体（EGFR）基因之外最常见的驱动基因，尽管ALK阳性NSCLC能够从ALK-TKI靶向治疗中明显获益，但是患者最终不可避免会发生ALK-TKI耐药。庆幸的是，随着新一代靶向药物的问世以及ALK-TKI联合局部治疗、化疗、抗血管生成治疗、抗体药物偶联物（ADC）等方案的优化，延缓或克服了ALK阳性NSCLC患者靶向治疗发生的耐药，患者的生活质量和生存状况均得到明显获益[1]。

本研究的相关结果为临床选择ALK阳性NSCLC合适的后线精准治疗策略提供了依据，同时也需要更多的研究来进一步阐明洛拉替尼可能的耐药机制。另外，亟需加强对三代 ALK-TKI耐药后治疗药物的研发，以期为ALK阳性NSCLC 患者提供新的治疗选择[1]。

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参考文献：

[1].田红霞,张绪超. 非小细胞肺癌第三代ALK抑制剂洛拉替尼的耐药机制及其相关研究进展 [J]. 循证医学.2024；24 (03)：178-192

[2].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409

[3].E. Bertoli,et al. 2024 WCLC. Abstract#EP.12B.14

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