前言
结直肠癌（CRC）是我国常见的恶性肿瘤之一，手术是首要的治疗选择，但仅有少部分患者可以采用根治性切除。转化治疗的出现为无法手术的CRC患者带来新的治疗方向。近年来，随着循证医学的发展，转化治疗的选择也愈发多样化和个体化。本文介绍了一例结肠癌患者使用含左亚叶酸/5-FU同时输注的方案后，获得根治性手术机会，最终实现“疗效与生活质量兼顾”，期待为临床实践带来启示。
患者病例
基本情况
男性，49岁
现病史
2023-11-05，因“右下腹疼痛不适10余天”至外院就诊。
2023-11-06，行CT检查：部分肠壁增厚，乙状结肠尤著，周围腹盆腔多发肿大淋巴结，建议肠镜检查，除外占位。盆腔占位，建议增强扫描。
2023-11-08，行肠镜检查：进镜13cm见结肠肿物，环腔生长，内镜无法通过，粘膜溃烂，触之易出血，活检病理示：结肠腺癌。
2023-11-10，行腹腔镜下肠粘连松解术+乙状结肠造口术，无法切除肿瘤，未做其他治疗。术中见：乙状结肠及直肠连接部肿瘤最大直径约6cm，靠近回盲部，侵及盆腔内周围组织及器官，同膀胱、腹壁、周围肠系膜粘连无法分离，乙状结肠远端固定，瘤体周围可见黄白色脓性物。肿瘤无法切除。
入院诊断
结肠恶性肿瘤（粘液腺癌，ypT4bN2M0，ⅢC期）；淋巴结继发恶性肿瘤。
基因检测提示：KRAS G12D突变，Her-2(-)，MSS。BRAF野生型。
2023-12-01，腹部强化CT：乙状结肠壁增厚，强化明显，管腔狭窄，周围盆腔内见8.4*9.9cm巨大团块影，呈不均强化，与乙状结肠分界不清，另见多发小淋巴结。盆腔内见包裹性液体密度影，截面约5*6.3cm，内见分隔。
图1.化疗前影像学检查（2023-12-01）
姑息治疗经过
2023-12-02开始第1周期化疗：奥沙利铂 220mg d1＋卡培他滨1.5 d1-14。
1周期化疗后，症状明显改善，CEA下降，未见不良反应。
转化治疗
2023-12-22、2024-01-05、2024-01-19、2024-02-02、2024-02-20、2024-03-09，行第2-7周期化疗：奥沙利铂140mg+伊立替康200mg d1+5-Fu 4.0+左亚叶酸钠300mg持续泵入48小时，并行贝伐珠单抗400mg靶向治疗，q2w(手术前停靶向治疗40天)。4周期后疗效评价部分缓解（PR）。
第7周期化疗后，胃肠外科会诊，确认可行手术。
图2.化疗前（2023-12-1）与5-FU+左亚叶酸钠治疗后（2024-3-6）影像学检查
图3.化疗前（2023-12-1）与5-FU+左亚叶酸钠治疗后（2024-4）影像学检查
根治手术
2024-04-19，在全麻下行腹腔镜下直肠根治术+肠粘连松解术+阑尾切除术+人工气腹术+腹腔化疗药物灌注。
术中见：腹腔术后改变。盆腔广泛粘连。直肠乙状结肠交界部探及约10*8cm实性肿瘤，呈外生性生长，远侧达腹膜反折以下。质硬，边界不清，与后腹膜及侧腹壁、盆壁等临近组织广泛粘连融合，乙状结肠系膜及肿瘤临近肠管水肿、增厚明显，质韧、脆，区域淋巴结增大，质硬，边界不清。周围淋巴结肿大，部分融合。少量腹水。阑尾粘连、壁厚、屈曲、腔内有粪石，与肿瘤粘连。
术后病理：直肠溃疡型中分化管状腺癌，组织学分级：G3（粘液腺癌） 浸润深度：T3残存粘液湖穿透固有肌层到达浆膜下层，大小：2x1.8x0.8cm 上下切缘、射状切缘：未见癌脉管侵犯：未见神经侵犯：未见 。肠周淋巴结（2/10个）内见癌组织转移，其中转移淋巴结最大者大小6.5x5.5x4.8cm，转移癌成分为管状腺癌，未见明显治疗反应。
图4.肿瘤标志物变化
图5. 手术后（2024-5-19）影像学检查
图6. 影像学检查（2024-9-24，疗效 完全缓解[CR]）
术后治疗
瘤床区放疗（2024-6-11～2024-7-19），PTV 4500cGy/180cGy/25f。
口服卡培他滨维持治疗。
生活质量 PS评分 0分。
病例小结
该患者被诊断为结肠恶性肿瘤（粘液腺癌，ypT4bN2M0，ⅢC期，KRAS G12D突变）。姑息一线治疗采用CAPEOX方案（奥沙利铂＋卡培他滨），1周期化疗后症状明显改善，CEA下降。2023-12-22开始给予该患者FOLFOXIRI方案（奥沙利铂+伊立替康+5-Fu+左亚叶酸钠）+贝伐珠单抗治疗。4周期后疗效评价PR。第7周期化疗后，胃肠外科会诊，确认可行手术。2024-9-24 疗效评价为CR。患者术后行放疗、卡培他滨维持治疗（卡培他滨维持时间：术后1月起 1.5g po bid d1-14 q3w至今；不良反应为2度粒细胞减少，对症升白治疗），生活质量 PS评分 0分。
总结与思考
本例患者被诊断为结肠恶性肿瘤（粘液腺癌，ypT4bN2M0，ⅢC期，KRAS G12D突变）。根据2023年CSCO结直肠癌诊疗指南1，姑息一线治疗采用奥沙利铂＋卡培他滨，1周期后症状明显改善，CEA下降。为了使患者能够获得根治性手术机会，延长生存期，遂给予患者奥沙利铂+伊立替康+5-Fu+左亚叶酸钠+贝伐珠单抗方案。
众所周知，以氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）为基础的化疗联合方案是结直肠癌治疗的基石。FOLFOXIRI方案是由氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康联合用于治疗结直肠癌的高强度化疗方案，因其疗效较好，已成为相关指南/共识推荐的方案。然而，在提高疗效的同时，该方案的不良反应也受到关注2。左亚叶酸钠/5-FU的出现，为患者提供了新的治疗选择。左亚叶酸钠中，仅含有左旋亚叶酸，避免右旋体干扰，临床疗效更优。同时左亚叶酸是支持与5-FU相容的亚叶酸，与5-FU可同时持续输注，临床应用方便。目前，左亚叶酸钠/5-FU实现了从序贯到同时输注的优化，让全程增效成为可能。相比传统序贯方案，左亚叶酸钠/5-FU同时输注方案可将协同作用时间提高到3倍；并且，相较于左亚叶酸钙/5-FU序贯方案，左亚叶酸钠/5-FU同时输注方案的患者PFS延长 7.5个月，降低疾病进展风险50%，OS延长4.3个月，降低死亡风险40%。同输方案具有良好耐受性，且可节省护理资源，减少患者化疗时间3-5。该方案良好的疗效及安全性为患者后续的转化治疗奠定坚实基础。
本例患者经奥沙利铂+伊立替康+5-Fu+左亚叶酸钠+贝伐珠单抗方案治疗4周期后，疗效评价为PR，第7周期后，患者成功转化，获得根治性手术机会。术后采用放疗、卡培他滨维持治疗，患者生活质量较好。总体而言，无论是在临床试验还是临床实践中，左亚叶酸/5-FU同输疗法均表现出较好的临床应用前景，期待该疗法在未来能惠及更多结直肠癌患者。
专家简介
毕迎惠 教授
青岛市市立医院肿瘤一科副主任医师
山东免疫学会第二届肿瘤免疫专业委员会委员
山东省医学会第一届姑息医学分会青年委员会委员
山东省医药教育协会肿瘤放疗专业委员会委员
山东省生物治疗分会青年委员会委员
山东省临床肿瘤学会肿瘤放射治疗专家委员会第一届委员会委员
青岛市医学会肿瘤放射治疗专科分会委员
青岛市抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会会员
山东省抗癌协会淋巴瘤分会委员
参考文献：（向上滑动阅览）
1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南 2023. 北京 :人民卫生出版社, 2023.
2. 中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会. 结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识. 中华胃肠外科杂志，2021;24(6):473-479.
3. Kubota T,et al. Different pathways of 5-fluorouracil metabolism after continuous venous or bolus injection in patients with colon carcinoma: possible predictive value of thymidylate synthetase mRNA and ribonucleotide reductase for 5-fluorouracil sensitivity. Anticancer Res. 2002; 22:3537–3540.
4. Romano FJ, et al. Folinic acid in colorectal cancer: esquire or fellow knight? Real-world results from a mono institutional, retrospective study. Oncotarget . 2021 Feb 2;12(3):221-229.
5. Passardi A, et al. Prospective Observational Study Comparing Calcium and Sodium Levofolinate in Combination with 5-Fluorouracil in the FOLFIRI Regimen. Oncologist. 2021;26(8):e1314-e1319.
编辑：Robert
审校：Robert
排版：Yian
执行：Babel
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