两大小核酸巨头，宣布超百亿美元合作！共同开发肌肉、CNS和肺部等13款siRNA项目|sirna|世界肺癌大会|中枢神经系统|治疗|知名企业|罗氏|肌肉|肺部|适应症

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2024年11月26日，Arrowhead Pharmaceuticals（“Arrowhead”）宣布与 Sarepta Therapeutics（“Sarepta”）达成全球许可和合作协议。该协议涵盖肌肉、中枢神经系统(CNS) 和肺部罕见遗传疾病的多个临床和临床前项目，数量多达13个。

根据协议条款，Arrowhead 将获得 8.25 亿美元，其中包括 5 亿美元现金和 3.25 亿美元股权投资，投资溢价达到了Arrowhead近30天成交量加权平均价格的35%；以及与当前临床项目相关的近3亿美元的短期里程碑付款。接下来的五年内，Sarepta还将通过每年支付5000万美元的方式再支付2.5亿美元。此外，该协议还包括约100亿美元的未来里程碑付款，相当于每个项目1.1亿至4.1亿美元的开发里程碑付款，以及5亿至7亿美元的销售里程碑付款。

截至9月30日，Sarepta拥有13.9亿美元的现金、现金等价物和短期投资。Sarepta方表示，公司将完全用现金支付这笔交易；此外，还将启动高达5亿美元的股票回购计划。

协议涉及的合作药物

本次协议共涉及四个临床项目和三个临床前项目；此外，Sarepta还有权增加多达六个发现阶段的项目。

临床阶段项目：

ARO-DUX4：是首个利用Arrowhead专有靶向RNAi分子（TRiMTM）平台靶向骨骼肌中疾病相关基因的临床候选药物，正在开发用于1 型面肩肱型肌营养不良症患者。该药物旨在针对编码 DUX4 蛋白的基因，目前正在进行 1/2 期临床研究。
ARO-DM1：被设计为减少肌肉中肌强直性肌营养不良症蛋白激酶（DMPK）基因的表达，正在开发用于1 型肌强直性营养不良症（DM 1）患者。DM1的发病机制是由DMPK转录物3 '非翻译区中扩增的CUG三核苷酸重复序列驱动的，这些异常的转录物导致某些信使RNA的错误调节剪接。2024年3月，ARO-DM1已在一项Ⅰ/Ⅱa期的双盲、安慰剂对照、剂量递增研究中完成首批受试者用药。
ARO-MMP7：是一款靶向抑制基质金属蛋白酶7（MMP7）表达的siRNA药物，用于治疗特发性肺纤维化（IPF），目前正在进行1/2a期AROMMP7-1001研究，旨在评估ARO-MMP7在非嗜肝病毒(NHV)感染和IPF患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
ARO-ATXN2：是一款靶向中枢神经系统中的共济失调蛋白2（ATXN2）的siRNA药物，通过内注射给予，直接作用于脊髓，以期最大限度降低ATXN2蛋白的水平，从根源上减少疾病的进展。目前正处于 1/2 期研究中。

临床前项目：

RO-HTT：是一款靶向亨廷顿蛋白（HTT），正开发用于治疗亨廷顿病，预计 2025 年可进行 CTA。
ARO-ATXN1：是一款靶向共济失调蛋白1（ATXN1）的siRNA药物，正开发用于脊髓小脑共济失调 1 (SCA1) 患者，预计 2026 年可进行 CTA。
ARO-ATXN3：是一款靶向共济失调蛋白3（ATXN3）的siRNA药物，正开发3型小脑共济失调症（SCA3）患者，预计 2026 年可进行 CTA。

本次交易是Sarepta自创立以来最重要的研发投资。据知名分析师称，此次合作的框架与2021年12月罗氏和Recursion的交易类似，尽管管线规模较小。此前的交易中，罗氏旨在通过 Recursion操作系统（OS）利用技术赋能的药物发现，在神经科学的关键领域以及肿瘤适应症中更快速地确定新的靶点和先进药物；该合作可能启动多达40个项目，每个项目的开发、商业化、净销售额里程碑以及净销售额的分层版税将超过3亿美元，潜在交易总金额超120亿美元。

关于Sarepta

Part.1

公司简介

Sarepta 是一家全球性的生物技术公司，专注于通过发现和开发独特的RNA靶向疗法、基因疗法和其他用于治疗罕见疾病的基因治疗模式来帮助患者。

Part.2

财务情况

2024 H1，公司总营收7.76亿美元，同比增长51%；净产品收入共计7.2亿美元，同比增长53%；研发费用3.8亿美元，同比下降22%。基于此，公司提供了2025年产品净收入29亿至31亿美元的指导目标。

公司四款获批疗法的产品净收入总额为7.2亿美元，其中Q2季度产品净收入总额为3.605亿美元，同比增长51%。

Part.3

管线情况

目前，公司管线包括40多个处于不同开发阶段的项目，适应症涵盖包括神经肌肉，中枢神经系统和心脏病学在内的多个治疗领域。

其中，公司已经开发并商业化了以下四款经批准用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）的产品：Exondys 51（eteplirsen）、Vyondys 53（golodirsen）、Amondys 45（casimersen）和Elevidys。上述药物分别于2016年、2019年、2021年和2023年获FDA批准，分别用于外显子51、53和45跳跃的DMD患者和年龄在4-5岁之间患有DMD的非卧床儿童患者。

EXONDYS 51是最早获FDA批准的用于治疗DMD的产品，也是FDA批准上市的第一款DMD治疗产品。
Vyondys 53是一种磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸，通过靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，引入外显子53跳跃，旨在产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。
AMONDYS 45通过一种称为外显子跳跃的基因疗法进行治疗，该疗法针对 DMD基因中的特定突变，以恢复功能性肌营养不良蛋白的产生。该药物适用于已确认DMD基因突变的患者，该突变可修正外显子45跳跃，从而产生缩短但有功能的肌营养不良蛋白；能够减缓疾病的进展并改善患者的生活质量。
Elevidys（SRP-9001）是公司与罗氏共同开发的一款基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，通过基因工程办法将编码微抗肌萎缩蛋白的靶基因递送到骨骼和心肌肌肉组织，以弥补抗肌萎缩蛋白缺失。该药物最早于2023年6月获批用于治疗4-5岁DMD儿童患者。2024年6月，FDA已批准扩大ELEVIDYS的适应症，包括4岁及以上的具有确认基因突变的DMD患者。FDA为可行走的患者授予了常规批准，并为不可行走的患者授予了加速批准，意味着该疗法将可应用于更广泛的DMD患者人群。

此外，公司重点产品SRP-9003是一款在研基因疗法，用于治疗2E型肢带型肌营养不良症（LGMD2E，即β-肌聚糖病）。

Arrowhead的相关交易

除本次达成交易外，Arrowhead于近年来先后达成多笔合作。