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尽早采用抗IL-6R疗法，有效遏制残疾进展。
视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一组由T/B细胞介导的中枢神经系统炎症性疾病，作为一种高复发、高致残性疾病，NMOSD复发性病程可导致患者的残疾程度不断加重，据统计，自然病程患者中约50%在5~10年内遗留有严重的视觉功能或运动功能障碍[1]，超过60%的患者日常生活无法完全自理，5年死亡率超过30%[2]。因此预防复发对于改善患者的长期预后至关重要。
本期小编将分享两例中青年女性NMOSD患者的诊治经历，两例患者发病时均表现肢体麻木无力，症状进一步加重并出现大小便障碍，完善影像学及生物标志物后确诊为AQP4抗体阳性NMOSD，急性期后序贯以萨特利珠单抗治疗，启动治疗后患者运动功能均快速恢复，且第1例患者疼痛、肌肉痉挛症状也较前缓解。
病例介绍
| 病例1
患者女，39岁。2年前有左眼视神经病变病史，经治疗后左眼视力较前好转。
2024年4月，患者无明显诱因出现颈部疼痛，伴右侧肢体无力，4月16日前往医院进行诊治，给予口服药物后患者症状得到缓解。4月29日，患者症状逐渐加重，双手指不灵活，持物无力。
图1 2024年4月17日颈椎MRI：A图：颈4/5、5/6椎间盘突出，颈5/6水平黄韧带肥厚或椎小关节增生，相应水平颈髓受压；B图：颈2-5水平颈髓中央导水管扩张
图2 2024年4月18日颈椎MRI结果：颈2-5水平脊髓内异常信号部分轻度强化（A：矢状面，B：横切面）
2024年6月，患者左侧肢体无力较前加重、行走不能，伴小便困难，大便费力。前往郑州大学第一附属医院就诊住院，此时患者需借助轮椅进入病房，入院后查体示右上肢肌力5级，右下肢肌力4级，左上肢肌力3级，左下肢肌力2级。右侧上下肢浅感觉减退，双下肢深感觉减退。双侧Babinski征阳性。
完善左眼光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）显示视神经萎缩，左侧视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer, RNFL）的平均厚度为55μm，提示RNFL明显变薄。复查颈椎MRI显示病灶范围较前增大。
图3 2024年6月15日颈椎MRI结果：A图：颈2-7椎体水平脊髓内异常信号呈轻度条片状强化，颈4-6椎体水平硬脊膜增厚呈条片状强化；B图：颈2-7椎体水平颈后部软组织内见片状强化信号
完善血清及脑脊液AQP4 抗体检测，结果呈阳性（滴度：血清1:32，脑脊液1:10）。脑脊液等电聚焦电泳检查显示24小时鞘内合成率异常升高至7.39 mg/24h （正常值应≤7 mg/24h），脑脊液细胞因子测定显示IL-6水平显著升高至523.66 pg/mL（正常参考范围为< 7 pg/mL）。淋巴细胞免疫分析结果示CD8+Te细胞PD1+% 41.55%↑ ，CD4+Te细胞PD1+% 75%↑ ，提示淋巴细胞正在发挥免疫清除，但其不足以发挥正常功能。结合患者病史、核心临床症状、影像学特征及生物标志物结果，患者最终确诊为APQ4抗体阳性NMOSD。
治疗上急性期采用甲泼尼龙0.5g冲击治疗，同时进行血浆置换治疗（隔天一次，连续5次）。缓解期治疗阶段，患者规律接受萨特利珠单抗治疗，疾病未再复发的同时症状也显著缓解，病情转归如图4所示。
图4 患者接受萨特利珠单抗前后病情变化
| 病例2
患者，女，34岁。
2016年6月7日，患者受凉后出现右侧下肢活动不灵，不能抬离床面，伴有脐周束带感，病情进行性加重，并出现视物模糊，偶有小便失禁、饮水呛咳。就诊后完善颈椎MRI示C2-T9椎体水平脊髓内异常信号，完善血清AQP4抗体示阳性，诊断为NMOSD。给予甲泼尼松龙冲击联合静脉注射丙种球蛋白，患者右下肢活动恢复正常。出院后接受口服泼尼松片、营养神经等治疗，病情尚稳定。
2024年7月22日，患者无明显诱因出现双下肢麻木，症状逐渐加重至双下肢无力，无法行走。7月24日前往医院就诊，查体示双眼视力、粗测视野明显下降，仅能看清10cm内事物。双上肢肌力5级，双下肢肌力1级。完善头部MRI示脑内多发缺血灶，颈椎MRI示C2-T8水平脊髓变细并髓内异常信号，高场磁共振脏器增强扫描示T7-TS椎体水平脊髓炎急性期表现。视神经MRI平扫未见明显异常，检测血清AQP4抗体为阳性（1:10）。
急性期予以激素冲击治疗，随后为快速恢复运动功能，减少残疾遗留，同时抑制复发，患者分别于7月25日、8月9日接受萨特利珠单抗第1次和第2次注射，双下肢肌力恢复至2级，出院后继续规律接受萨特利珠单抗治疗，合并醋酸泼尼松片（逐步减量至停用）。接受萨特利珠单抗治疗前患者尚无法行走，出行需轮椅辅助，经萨特利珠单抗规律治疗后患者可逐步在家人协助下站立乃至独立行走。
病例讨论
在上述两例患者中，第1例患者以颈部疼痛及肢体无力起病，接受对症治疗后症状仍持续存在并逐渐加重，进一步出现大小便障碍，第2例患者以肢体无力、躯体麻木起病，伴有视物模糊、小便障碍，完善影像学及AQP4抗体检测后确诊为NMOSD。两例患者起病后症状均逐渐进展且出现新发症状，有视神经炎相关表现，进一步完善影像学、AQP4抗体、视功能检查后明确了NMOSD诊断。根据2024年NEMOS指南提出的NMOSD临床诊断路径，当患者出现至少1项NMOSD的6大核心临床表现时均需进行影像学检查，符合以上条件时可进一步完善脑脊液、血清相关自身抗体检测，排除不可能的情况（“红旗征”），最后评估患者是否符合NMOSD的诊断标准[3]。临床上对于此类患者，如首次就诊时未能明确诊断，应在随后密切随访患者治疗反应和病情变化，及时明确病因。
第1例患者在急性期后序贯萨特利珠单抗治疗，运动障碍症状明显缓解，左手可以自由抓握，从出行需轮椅辅助到可以自由行走80余米，且左侧上肢痛性痉挛较前也有所减轻，同时合并应用的甲泼尼龙也实现规律减量。该患者急性期完善脑脊液检测示IL-6水平显著升高，脊髓受累节段较长，由脊髓炎造成的神经功能障碍程度较严重，这与此前研究观察的结果一致。既往研究发现NMOSD患者在发病初期脑脊液IL-6水平明显高于其他神经系统疾病，在复发期脑脊液IL-6水平与脊髓损伤长度、神经功能障碍程度呈正相关[4]。该结果提示IL-6水平与NMOSD疾病活动程度密切相关，尽早控制由IL-6信号通路介导的一系列致病环节有助于控制疾病活动度，包括Th17/调节性T细胞（Treg）失衡、B细胞分化为浆母细胞以及致病性AQP4抗体的产生、血脑屏障/血眼屏障破坏、中枢神经系统炎性细胞浸润、脱髓鞘损伤[5]，由此降低疾病复发率并改善神经功能障碍、延缓残疾进展。因此本例患者确诊NMOSD后接受萨特利珠单抗进行治疗，不仅未再复发，其运动、感觉障碍也较前明显好转。第2例患者接受萨特利珠单抗2次皮下注射治疗后肢体肌力即有所好转，表明其可通过抑制IL-6信号通路以降低NMOSD所致脊髓损伤，从而改善神经功能障碍。
值得注意的是，第1例患者急性期过后遗留有明显的麻木、肌肉痉挛及疼痛症状，在萨特利珠单抗治疗过程中发现患者此类症状亦有所缓解。神经病理性疼痛和痛性痉挛均是NMOSD患者中常见的遗留症状，前者主要与小胶质细胞的激活和下行疼痛抑制通路损害相关[6,7]，IL-6可通过在中枢神经系统中招募炎性细胞浸润，导致旁观者效应以激活小胶质细胞，还可抑制下行疼痛抑制通路中突触外γ-氨基丁酸和甘氨酸电流使疼痛阈值降低导致痛觉过敏从而导致神经病理性疼痛。痛性痉挛则可能与NMOSD髓鞘再生过程有关。当NMOSD患者发生脱髓鞘后，机体启动髓鞘再生过程，新生髓鞘更薄、更短，此时可形成假突触短路传导，导致突发短暂的肢体强直性痉挛，并引起肢体疼痛和感觉异常，IL-6可通过放大T细胞、B细胞异常免疫激活以及炎症因子的释放干扰这一过程。因此萨特利珠单抗可能通过阻断IL-6信号通路，抑制小胶质细胞的激活、阻断神经病理性疼痛信号传导，减少脱髓鞘炎性病变以促进髓鞘尽快进入再生保护性程序，从而缓解NMOSD患者神经病理性疼痛和痛性痉挛症状[4,9]。
专家点评
NMOSD是一种严重的自身免疫性中枢神经系统疾病，主要影响视神经和脊髓，其复发病程与残疾累积密切相关。NMOSD的诊断及鉴别诊断至关重要，需要注意疾病的复杂性以及检测方法的局限性等因素影响。我国NMOSD诊治指南中提出，对于早期或临床及影像特征不典型的病例，应该充分完善实验室及其他相关检查，同时与可能疾病相鉴别，并进行动态随访，查找相关支持或排除证据[1]。
上述两例女性NMOSD患者在早期诊治过程中症状逐渐加重，病情呈进展状态，确诊NMOSD后引入萨特利珠单抗治疗，患者脊髓炎相关的感觉及运动障碍症状得到了有效控制。该病例强调了对于神经功能障碍明显进展的NMOSD患者，应在确诊后尽早干预，采用稳定、高效的治疗方案，如萨特利珠单抗，改善患者神经功能，令患者能够早日获益，尽早恢复日常生活能力，此外萨特利珠单抗在改善NMOSD患者疼痛症状方面的潜力仍值得在临床实践中进一步探索与确证。
专家简介
王莉梅 教授
郑州大学第一附属医院神经内科病区主任、主任医师、教授、博士及硕士研究生导师
中山大学神经病学博士、美国杰弗逊大学神经免疫访问学者
中国医药教育协会神经免疫专委会常委
中国卒中学会卒中免疫分会委员
河南省卒中学会卒中免疫分会主任委员
河南省卒中学会卒中重症专业委员会副主任委员
河南省医学会神经病学分会神经免疫协作组副组长
河南省免疫学会神经免疫专业委员会副主任委员
河南省科学保健学会脑心同治专委会副主任委员
河南省研究型医院学会神经感染及免疫学会常委
亚专业方向为神经系统免疫感染疾病、脑血管病，主持完成国家自然科学基金1项，发表SCI及医学核心期刊论文多篇
专家简介
赵延贤 教授
中共党员，副主任医师，泰安八十八医院神经内一科主任，本科，毕业于山东第一医科大学，先后在解放军陆军军医大学新桥医院、齐鲁医院学习；擅长神经介入技术、神经疑难病诊断，神经危重症抢救
担任学术任职：
中国中药协会常务委员
融通医疗集团神经内科专业委员会副主委员
山东省转化医学脑血管病分会常务委员
山东省疼痛学会会神经介入专业委员会委员
山东省卒中学会适应医学分会常务委员
山东省医师协会神经介入委员会委员
山东省疼痛学会睡眠专业委员会委员
山东省卒中学会脑血管高危人群分会委员
山东省卒中学会脑小血管病分会委员
参考文献：
[1]中国免疫学会神经免疫分会.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(6):423-436.
[2]中国罕见病联盟.《2020年中国NMOSD患者综合社会调查白皮书》
[3]Jarius S, Aktas O, Ayzenberg I, et al. Update on the diagnosis and treatment of neuromyelits optica spectrum disorders (NMOSD) - revised recommendations of the Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). Part I: Diagnosis and differential diagnosis. J Neurol. 2023 Jul;270(7):3341-3368.
[4]杨雯, 董婧, 王益朋, 等. 白细胞介素6在视神经脊髓炎谱系疾病中的相关研究进展[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2019,26(06):446-450.
[5]Fujihara K, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology[J].Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020, 7(5): e841.
[6]陈晓锟.视神经脊髓炎谱系疾病患者神经病理性疼痛的临床特征与相关因素分析[D].福建医科大学,2022.
[7]Qian P,Lancia S,Alvarez E,et al.Association of neuromyelitis optica with severe and intractable pain[J].Arch Neurol,2012,69(11):1482-1487.
[8]Serizawa K, Tomizawa-Shinohara H, Miyake S, et al. Interleukin-6: evolving role in the management of neuropathic pain in neuroimmunological disorders[J]. Inflamm Regen, 2021,41(1):34.
[9]刘志雄, 李荔, 武媚, 等. 髓鞘再生研究进展[J]. 中国细胞生物学学报, 2022,44(08):1542-1554.
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