抗癫痫发作药物联合使用中国专家共识2024|丙戊酸|单药|卡马西平|抗癫痫|治疗|神经系统疾病

癫痫是中枢神经系统常见的慢性疾病之一，抗癫痫发作药物（anti-seizure medications，ASMs）是癫痫最重要和最基本的治疗手段，也是癫痫的治疗首选。从20世纪 80 年代开始，癫痫的药物治疗原则一直强调首选单药治疗，并认为规范且足疗程地使用2种或2种以上的单药治疗失败后再考虑药物联合应用，或仅在单药治疗未达到无发作效果时才推荐联合用药。近年来，新型ASMs不断问世，部分传统ASMs陆续有新的适应症被批准，但临床上仍有50%的癫痫患者初始单药治疗无法达到无发作，需要选用另一种ASM继续尝试单药治疗或联合其他ASMs添加用药。目前，越来越多的证据表明对于癫痫患者，在第一种ASM治疗失败后，即可考虑“合理的多药联合治疗”。

ASMs的疗效与现状

一

ASMs合理联合治疗

在新诊断为癫痫的患者中，初始单药治疗可以使大约50%的患者达到临床无发作。单药治疗时，由于其药代动力学单一，药物间相互作用少，不良反应少，服用方便，价格相对较低，依从性好，被多个国际、国内癫痫临床诊疗指南推荐，是癫痫药物治疗的首选模式。但在初始单药治疗失败后，是选择更换另一种单药还是联合其他ASMs多药治疗，目前尚无判定依据。随着新型ASMs药物的出现，其作为添加治疗经过严格的随机对照临床试验被证明安全有效。

首次单药治疗失败后，联合药物治疗可以进一步使20.4%的癫痫患者临床发作得到缓解，其中81.3%的癫痫患者为2种ASMs联用，17.5%为3种ASMs联用，4种及以上多药联用仅占1.2%。 ASMs种类繁多，多药联合作用机制复杂，对癫痫专科医生也提出了更高的专业要求。

抗癫痫药物的选择流程：

推荐意见：

（1）新诊断癫痫患者首选单药治疗。

（2）50%的癫痫患者首次单药治疗依然无法控制发作，推荐另一种ASM单药治疗或联合用药。

（3）第1种ASM治疗失败后，即可考虑“合理的多药联合治疗”。

（4）如果使用至少2种单药或联合适当的ASMs足量、足疗程治疗，癫痫发作仍未得到良好控制，考虑为耐药性癫痫，应及时转诊至有更多诊治经验的正规三甲医院神经内科或儿科的癫痫专科进行重新评估。

二

联合药物治疗的情况

可考虑联合药物治疗的情况，包括但不限于：

（1）第1种ASM部分有效；如果患者对使用的第1种或第2种药物耐受性良好，有一定效果但未达到最佳疗效时可以考虑联合用药。

（2）连续2个单药控制不佳可以考虑联合用药。

（3）痫性发作频繁可能造成无法承受的严重后果，为规避风险，可以考虑优选联合用药。

（4）首选药物疗效肯定但患者耐受性差，其他单药替换治疗疗效不佳的患者可优先考虑联合用药。

推荐意见：

（1）当第1种ASM治疗失败后，如果第1种ASM部分有效且耐受性好，或更换第2种单药仍然控制不佳，发作频繁后果严重，可以考虑ASMs联合治疗；

（2）早期识别难治性癫痫综合征、药物难治性癫痫，对具有潜在耐药风险、易发展为药物难治的癫痫患者，可早期尝试ASMs联合治疗。

ASMs联合治疗方案选择

一

ASMs联合治疗的4项原则

（1）联用的ASMs作用机制不同；

（2）药效动力学显示药物具有疗效协同增强作用；

（3）药代动力学显示药物之间无相互作用或至少无不良协同作用；

（4）不良反应无协同或叠加。如果联合治疗未使患者获益，建议选用其他单药治疗或者更换药物联合使用方案，以取得疗效和不良反应耐受的最佳平衡。

二

ASMs联合应用常见方案

依据药物作用机制的不同对常用ASMs进行分类（表1 ）：

依据癫痫发作的类型，临床医生可以选择不同的联合治疗方案：（1）在全面性癫痫的药物治疗中，丙戊酸是与其他药物联合治疗的首选，如果丙戊酸不适用，则推荐拉莫三嗪或左乙拉西坦，也可考虑托吡酯、吡仑帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺作为添加治疗。注意拉莫三嗪可能会加重肌阵挛发作。（2）在局灶性癫痫的药物治疗中，首选药物有卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、吡仑帕奈、拉考沙胺、丙戊酸；添加药物有托吡酯、氯巴占、加巴喷丁、唑尼沙胺；可考虑添加药物有苯巴比妥、苯妥英钠（表2 ）。如果首选药物无效，可选择另一种ASM单药治疗；如果连续2种ASMs单药治疗无效，则可考虑药物联合治疗。

表3为依据癫痫综合征类型推荐的ASMs初始单药治疗和添加治疗的建议。

ASMs联合应用临床荟萃分析结果列举了在常用的两联ASMs方案中，排除含有酶诱导药物的组合后，目前在临床应用中表现出具有协同作用的推荐组合方案（表4 ），其中丙戊酸联合拉莫三嗪的推荐证据等级最高。

推荐意见：

（1）ASMs联合应用应尽量遵循：优选作用机制不同、可能具有疗效协同增强、药物间不良相互作用少、不良反应无协同增强或者叠加的药物联合。

（2）在全面性癫痫药物治疗中，丙戊酸是与其他药物联合治疗的首选；添加药物有：拉莫三嗪、左乙拉西坦；可考虑添加药物有：托吡酯、吡仑帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺。

（3）局灶性癫痫的药物治疗中，首选药物有卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、吡仑帕奈、拉考沙胺、丙戊酸；添加药物有：托吡酯、氯巴占、加巴喷丁、唑尼沙胺；可考虑添加药物有苯巴比妥、苯妥英钠。

联合使用ASMs用药相关不良反应

ASMs常见的不良反应包括：

（1）皮疹：苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪可引起严重的过敏反应。丙戊酸盐+拉莫三嗪联用可能导致皮疹风险增加，建议小剂量递增，必要时监测血药浓度。

（2）肝损害：丙戊酸盐、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、唑尼沙胺可引起肝功能损害。丙戊酸盐导致肝损风险高，与丙戊酸盐联用可能增加肝损害的ASMs包括：卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、唑尼沙胺。有研究结果显示儿童在丙戊酸盐与卡马西平联用时可能降低丙戊酸盐的血药浓度，并增加肝损害的风险，需监测肝酶活性。对于癫痫合并肝病患者，可选择疗效确切、经肝脏代谢少或者不经肝脏代谢、血浆蛋白结合率低的ASMs。

（3）神经系统毒性：包括嗜睡、头晕、头痛、共济失调等。联合用药的不良反应多见于联用作用机制相同/类似的ASMs，其不良反应容易叠加，有相似不良反应的ASMs应尽量避免联合使用。常用ASMs的不良反应见表5 。