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撰文：中山大学 浅蓝
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
近年来，随着干细胞外泌体治疗自闭症被越来越多的研究者关注。根据文献，鼻内施用间充质干细胞外泌体为自闭症患者带来了新的希望。这种疗法通过减轻神经炎症和改善神经功能，有望显著提升患者的生活质量。
研究人员通过比较发现，对于自闭症而言，干细胞外泌体鼻内给药效果优于静脉给药，间充质干细胞外泌体的生物分布显示，在72小时内在大脑中积累，但在肾脏、心脏和肺部观察到信号减少。
自闭症谱系障碍（ASD）是一类复杂的神经发育障碍，通常在儿童早期发病。它的主要表现包括社交互动和沟通能力的障碍，以及重复刻板的行为模式和兴趣范围的狭窄。
这些症状通常在三岁之前显现出来，给患者及其家庭带来了巨大的生活压力和心理负担。自闭症患者的大脑信号改变如下图所示。
（图片见参考文献1）
随着对自闭症的深入研究，科学家们发现自闭症的发病机制可能涉及多种因素，包括基因、环境和免疫系统的异常。尽管目前已有一些治疗手段，比如行为疗法、药物治疗和早期干预等，但它们的效果往往有限，无法完全根治或有效控制症状。因此，寻找一种有效、安全且副作用小的治疗方式，成为当前科学研究的重点。
在这样的背景下，科学家们逐渐将目光投向了间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）及其来源的细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）。MSCs是一种具有多向分化能力的干细胞，可以分化成多种细胞类型，并且具有很强的免疫调节能力。
图片见参考文献1）
更为重要的是，MSCs可以通过分泌细胞外囊泡，来传递多种生物活性分子，如蛋白质、脂类和小分子RNA等。这些细胞外囊泡能够在细胞之间传递信息，调节机体的免疫反应和修复过程，尤其是在神经系统疾病的治疗中展现出了巨大潜力。
外泌体鼻腔给药治疗自闭症的潜力
在自闭症的研究领域，间充质干细胞来源的细胞外囊泡因其独特的特性而备受关注。最近发表的一项研究表明，通过鼻腔施用间充质干细胞来源的细胞外囊泡，可以有效改善自闭症模型小鼠的行为症状。
（图片见参考文献2）
研究使用了BTBR小鼠作为实验对象，这是一种用于研究自闭症的经典小鼠模型。BTBR小鼠表现出类似于自闭症患者的行为特征，包括社交互动障碍和重复行为。因此，它们被广泛用于评估潜在的治疗干预措施。
在这项研究中，科学家们将间充质干细胞来源的细胞外囊泡加载了一种名为miR-137的小分子RNA，通过鼻腔施用给BTBR小鼠。
（图片见参考文献2）
研究发现，这种治疗方法显著改善了小鼠的社交能力和减少了焦虑行为。具体来说，接受治疗的小鼠在社交测试中表现出更强的社交兴趣，并且在开放场地测试中表现出更少的焦虑迹象。这些结果表明，MSC-EVs特别是携带miR-137的MSC-EVs，能够有效地缓解自闭症样行为。
科学家认为，这种改善效应可能与miR-137对神经系统炎症的调节作用有关。miR-137是一种微小的非编码RNA，能够通过靶向特定的基因，调节神经系统的炎症反应。
在这项研究中，miR-137通过调节TLR4/NF-κB信号通路，抑制了小鼠大脑中的炎症反应。这条信号通路在自闭症患者的大脑中往往表现为过度激活，导致神经炎症和微胶质细胞的异常活化。
微胶质细胞是中枢神经系统中的重要免疫细胞，它们的过度激活被认为是自闭症病理的重要因素之一。通过抑制TLR4/NF-κB通路，MSC-EVs有效地减少了微胶质细胞的激活，进而缓解了自闭症的相关症状。
外泌体治疗自闭症：72小时内在大脑内积累
根据国外学者发表的文献[4]，针对干细胞外泌体治疗自闭症进行了临床前剂量反应、生物分布和鼻内与静脉内给药对比研究，并对重复给药进行了测试。
研究人员使用了三种自闭症动物模型。每只动物接受20ul的鼻内给药，每ul含有10*7个外泌体。对于静脉给药，使用相同数量的外泌体，以100ul注射。
结果显示，所有三种动物模型在鼻内给药后均显示出自闭症行为表型的显著改善。这种改善似乎是剂量依赖性的，通过鼻内给药比静脉给药更好。
间充质干细胞外泌体的生物分布显示，在72小时内在大脑中积累，但在肾脏、心脏和肺部观察到信号减少。
鼻腔给药作为一种药物递送方式，相较于传统的口服或注射给药方式，鼻腔给药具有非侵入性、简单易行的特点，更为重要的是它能够直接通过嗅觉神经通路进入大脑，绕过血脑屏障，直接将药物递送到中枢神经系统，从而有效地将治疗分子递送到目标部位。
这不仅提高了药物的生物利用率，还避免了药物在胃肠道和肝脏中的代谢损失。此外，鼻腔施用还具有起效快、副作用小等优点，特别适合需要长期治疗的自闭症患者。因此，鼻腔施用间充质干细胞外泌体被认为是一种非常有前景的自闭症治疗策略。
干细胞外泌体鼻腔给药治疗自闭症的前景与挑战
鼻腔施用间充质干细胞外泌体为自闭症患者带来了新的希望。这种疗法通过减轻神经炎症和改善神经功能，有望显著提升患者的生活质量。
但是要将间充质干细胞外泌体真正应用于临床治疗自闭症，还需要解决一些挑战。
首先，大规模提取高纯度的间充质干细胞外泌体技术仍需要进一步优化。目前常用的超速离心法虽然可以提取间充质干细胞外泌体，但在大规模生产中效率较低，且可能导致囊泡的聚集和膜结构的损伤，从而影响其疗效。因此，如何开发出高效、经济且能保持间充质干细胞外泌体完整性的提取方法，是未来研究的重要方向之一。
其次，间充质干细胞外泌体的靶向性也需要进一步提高。在治疗过程中，如何确保间充质干细胞外泌体能够准确地到达病变部位，并在特定的细胞中发挥作用，是实现其最大疗效的关键。
为此，科学家们正在研究如何通过在间充质干细胞外泌体表面修饰特定的靶向分子，来提高其在大脑特定区域的富集能力。此外，在将间充质干细胞外泌体用于临床前，仍需要进行大量的安全性和有效性评估。
小结
总的来说，鼻腔施用间充质干细胞外泌体为自闭症患者带来了新的希望。这种疗法通过减轻神经炎症和改善神经功能，有望显著提升患者的生活质量。尽管目前仍存在一些挑战，但随着研究的不断深入，我们有理由相信，间充质干细胞外泌体在自闭症治疗中的应用前景广阔。未来，随着技术的进一步突破，这种创新的治疗策略有望进入临床实践，为更多的自闭症患者和家庭带来福音。
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