他让细胞“返老还童”，未来有望对抗衰老治愈糖尿病|体细胞|多能干细胞|糖尿病|细胞治疗|胰岛|邓宏魁

2024年8月16日，2024未来科学大奖揭晓。北京大学教授、昌平实验室领衔科学家邓宏魁因开创了利用化学方法将体细胞重编程为多能干细胞，改变细胞命运和状态方面的杰出工作而获得“生命科学奖”。

未来科学大奖单项奖金为100万美元。其他奖项还包括“物质科学奖”以及“数学与计算机科学奖”。

邓宏魁的开创性工作发表于2022年的《自然》杂志上，他的团队在国际上首次报道了人体细胞化学重编程的工作，成功地应用化学小分子诱导人的体细胞去定向分化，并获得人多能干细胞（CiPSC），为多种疾病的治疗带来希望。

CiPSC在细胞治疗、药物筛选、疾病模型方面具有巨大的应用潜力，同时也是再生医学领域最为关键的“种子细胞”。

长久以来，发育过程中细胞命运决定被认为是单向不可逆的，然而细胞重编程技术的建立打破了这一固有认知，并开启了干细胞和再生医学研究的新时代。

上世纪60年代，英国发育生物学家John Gurdon通过“核移植”细胞重编程技术，证明了发育过程的可逆性。2006年，日本科学家山中伸弥建立了诱导多能干细胞（iPS）技术，采用转基因过表达转录因子的方法，将体细胞重编程至类似胚胎干细胞的多能状态。

同济大学附属东方医院朱鸿明研究员表示：“iPSC不但提供了疾病治疗的种子来源，同时也是研究生物发育与再生机制的重要工具。日本山中伸弥教授正是凭借iPSC技术获得了诺奖。过往诱导iPSC常采用病毒载体的方法，相比之下邓宏魁教授的化学小分子重编程方法具有多项优势，对于干细胞基础研究和未来的临床应用起到很大的推动作用。”

朱鸿明表示，除了基因组非整合性等优点，小分子更容易进行标准化的处理，尤其是在体内重编程方面，有望实现体内的多次干预。“从药物开发方面来看潜力较大，且具有自主知识产权，是把科研论文写在祖国大地的生动体现。”他说道。

他同时强调，和很多前沿生物技术一样，多能干细胞技术要最终转化并应用到临床上，还需要一个过程，期待更多的资金和政策支持，早日造福临床患者。

邓宏魁团队已经在Ⅰ型糖尿病的治疗方面取得进展。去年，北京大学干细胞中心与天津市第一中心医院成功完成国际首例I型糖尿病受试者化学重编程诱导多潜能干细胞（CiPSC）分化的胰岛样细胞移植手术。首名受试者是一位病史长达11年的I型糖尿病患者，在移植后当天患者即可恢复正常活动，并且胰岛细胞存活良好。团队表示，他们的科研目标是建立一个将来能真正应用、效果更好、全新的治疗方案。

目前，化学重编程诱导人多能干细胞已被广泛应用于干细胞与再生医学研究，例如在体外将成纤维细胞转分化为神经元、心肌细胞和肝脏细胞等，为体内组织器官原位再生提供了新的手段，还可以实现原代肝脏细胞、造血干细胞和肠道类器官等功能细胞在体外的长期维持。

展望未来，化学重编程有望为实现组织器官再生和对抗衰老等重大问题提供新的解决方案。已有动物研究发现，在体细胞重编程至多能性状态的过程中，衰老相关的表观遗传标记会被擦除，表明未来有望将来自老年个体的体细胞重编程为多能干细胞，从而逆转衰老相关的表观遗传标记的可能性。

邓宏魁表示，衰老研究是他很感兴趣的一个领域，衰老相关问题和开发针对多种衰老相关疾病的新疗法非常重要。他透露，近期与合作团队共同开发了一种基于增加溶酶体β-半乳糖苷酶活性选择性地清除衰老细胞的前药策略，这为开发抗衰老干预措施提供了新思路。

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01逆转生命时钟，触摸再生之门

在生命科学领域，“再生”一直是广受关注的话题。生生不息的无限魅力，吸引着囿于时空限制的人类，以科学为工具，不断探索生命延续与修复的新篇章。

科学家们寻找到的最新落点，即多能干细胞。多能干细胞具有无限增殖的特性和分化成生物体所有功能细胞类型的能力，这些神奇的特质使其在细胞治疗、药物筛选和疾病模型等领域具有广泛的应用价值，是再生医学领域最为关键的“种子细胞”。

在哺乳动物自然发育过程中，具有多能性的细胞只短暂存在于胚胎发育的早期阶段，随后便会分化为构成生物体的各种类型的成体细胞，丧失其“种子细胞”的特性。如果逆转这一自然发育过程，使高度分化的成体细胞重新获得类似胚胎发育早期的多能性状态，那么就有可能在体外制备出人的细胞、组织、器官，用于修补衰老、疾病、损伤或遗传带来的各类问题。如何逆转生命时钟，正是干细胞与再生医学领域最重要的科学问题之一。

邓宏魁团队即着眼于此，致力于开发调控细胞命运的新方法和建立制备干细胞的底层技术。

2013年，团队首创了化学重编程技术，不依赖细胞内源物质，仅使用外源性化学小分子就可以逆转细胞命运，将小鼠体细胞重编程为多能干细胞，也被称为CiPS细胞，建立了化学小分子调控细胞命运的新范式。

在此基础上，团队经过近十年的努力，在2022年发现了激发人成体细胞可塑性的关键方法，将“化学重编程”技术从小鼠多能干细胞制备成功地拓展应用于人多能干细胞的制备，实现了利用化学小分子将人体细胞重编程为多能干细胞，即人CiPS细胞。

人CiPS技术是继“细胞核移植”和“转录因子诱导”之后新一代的，由我国自主研发的人多能干细胞制备技术。该技术的建立，突破了传统iPS技术面临的限制，具有更广阔的临床应用前景。相比传统方法，化学小分子操作简便灵活，时空调控性强、作用可逆，可以对细胞重编程过程进行精确操控。另外小分子诱导体细胞重编程技术作为非整合方法，规避了传统转基因操作引发的安全问题，有望成为更安全的临床治疗手段，为细胞治疗和器官再造提供更加简单和安全有效的方式和理想的细胞来源，也为未来再生医学的转化应用奠定了坚实基础。

建立更加快速和高效的人体细胞化学重编程体系

从跟随到引领

促进生命科学中心转向中国

与干细胞交手十几年，在学界同仁眼中，邓宏魁是“干细胞领域的魔法师”——在北大，他带领团队不断发掘着干细胞研究的崭新学术增长点，大大拓宽了再生医学领域的研究边界，助力中国在生命科学领域处于世界领先地位。

而回到故事的最初，在邓宏魁的博士和博士后工作期间，他所研究的却并非再生医学，而是病毒学与免疫学。

1997年，在邓宏魁完成博士后工作的同年，世界瞩目的多利羊出生了。这是人类使用体细胞核移植技术首次克隆了哺乳动物，它成功证明了成熟分化状态的细胞可以被逆转回原始发育状态，同时上述原始发育状态细胞还具有产生一个新个体的能力。这项激动人心的工作让邓宏魁意识到，不久的将来，人类细胞也可能通过细胞重编程进行调控，并有可能开发新的基于细胞的治疗方法。

随后，1998年，美国威斯康星大学的研究人员首次建立了人胚胎干细胞系，正式开始了对人类多能干细胞的研究，“再生医学”的大门同时开启。

“这就是我未来想做的事。”

这也是当时北大想做的事。

一拍即合。

邓宏魁形容最开始在北大做干细胞研究是近乎“白手起家”。没有空间，就临时在一个仓库里面整出个地方，没有网线，就自己去拉，下雨屋子里面还漏水，有时候会停电，停电会把设备搞坏……

尽管如此，邓宏魁依然带领团队，在北大完成了世界上第三代干细胞技术，也就是化学小分子技术，为干细胞研究开辟了新的途径。

2013年，邓宏魁团队首次报道仅使用化学小分子将发育成熟的体细胞重编程到多能干细胞，建立了细胞命运调控的化学重编程技术，开辟了全新的细胞命运调控途径

从2013在概念上证明使用小分子处理即可将小鼠体细胞诱导到多能状态，到在化学重编程过程中发现人体细胞中激活的再生基因网络，邓宏魁记得团队每一次发现新的突破点时的振奋。沿着化学小分子技术指出的诸多可能，近些年邓宏魁仍旧在带领团队尝试一些源头上的创新，试图建立一些新的技术方法，为未来再生医学奠定基础。

比如在糖尿病治疗领域。邓宏魁团队所发明的人CiPS细胞可高效增殖、分化为结构和功能与人原代胰岛相似的分化胰岛，有望替代糖尿病患者体内衰竭死亡的胰岛β细胞，成为治疗糖尿病的全新方案。