导读
胃肠间质瘤（GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的实体肿瘤，新辅助疗法（NAT）伊马替尼通常用于胃食管交界处肿瘤、多脏器累及或转移性疾病。但是，局限性GIST（无合并转移）患者能否从NAT治疗中获益仍然未知。最近，《J Gastrointest Surg》杂志发表了一项研究[1]旨在观察与局限性GIST患者使用NAT相关的因素，并将其与早期接受手术切除肿瘤的患者进行对比以评估其对患者生存的影响。基于此，医脉通就该研究进展进行解读分享，探讨局限性GIST患者使用NAT的获益前景。
研究背景：伊马替尼新辅助治疗对局限性GIST患者的获益有待明确
近20年来，甲磺酸伊马替尼的出现彻底改变了GIST的管理，在辅助治疗中更是大放异彩[2,3]。美国外科医师学会肿瘤组（ACOSOG）Z9001随机对照试验表明，在具有高风险特征的手术切除GIST患者中，与安慰剂相比，接受伊马替尼辅助治疗的患者无复发生存率更高。既往研究亦表明，伊马替尼新辅助治疗可以改善某些GIST患者的预后。例如，NAT伊马替尼能够降低肿瘤分期，从而减少手术范围，并且可以改善位于胃食管交界处肿瘤、多脏器累及和有转移性肿瘤患者的无进展生存期及总生存期（OS）。
不过，目前尚不清楚侵袭性较低的局限性GIST患者能否从NAT中获益。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南主要推荐在胃食管交界处肿瘤、多脏器累及或转移性肿瘤等有限情况下，将NAT作为降低手术风险的一种手段[4]。因此，NAT对于无多脏器累及的非转移性局限性GIST患者的益处仍有待研究及阐明。该研究的目的是描述局限性GIST患者使用NAT的诊疗模式及相关因素，以及评估接受NAT治疗与前期手术切除的局限性GIST患者的生存结局。
研究设计：聚焦局限性GIST患者进行NAT相关因素及OS评估
该项回顾性研究使用国家癌症数据库（NCDB）筛选2010年1月1日至2020年12月31期间，年龄在18岁及以上且确诊为GIST的患者。为了仅确定局限性GIST患者，排除了淋巴结阳性、位于贲门和胃壁以外的转移性肿瘤患者，数据缺失的患者也被排除在外。最终，共有7203例患者被确认为局限性GIST，其中762例（10.6%）接受了NAT治疗，然后进行了手术。研究组使用多变量逻辑回归评估了NAT使用的特征；并且在1：1倾向评分匹配后，使用Kaplan-Meier方法和多变量Cox回归评估OS。
研究的主要结局是与局限性GIST患者使用NAT相关的因素。次要结局包括在局限性GIST并按肿瘤大小分层的患者中，NAT治疗和前期手术患者的OS差异。
研究结果：局限性GIST接受NAT治疗趋势上升，且OS比接受早期手术患者更长
研究人员评估了接受NAT治疗的局限性GIST患者百分比随时间变化的趋势，发现在研究期间，接受NAT治疗的患者百分比由2010年的6.9%，增加到了2020年的14.8%（图1）。研究人员采用多变量逻辑回归模型，在调整了潜在的干扰因素（如患者和医院特点）后，研究人员确定肿瘤大小在2.0至5.0cm（vs<2.0cm；OR，2.03；95%CI，1.19–3.47；P=0.010）以及大于5cm（vs<2.0cm；OR，16.87；95%CI，10.02–28.40；P<0.001）的患者更可能接受NAT治疗，而非早期手术切除（表1）。此外，在非学术机构治疗的患者接受NAT治疗的可能性较低（均P＜0.05）。
图1 随着时间的推移，接受NAT治疗的局限性GIST患者的百分比趋势
表1局限性GIST患者中与NAT治疗相关的多变量逻辑回归分析因素
随后，研究人员对接受NAT治疗与早期手术的局限性GIST患者的生存率进行了评估。为了解释潜在的选择偏差，研究人员进行了1：1的倾向评分匹配，最终有1506名患者被纳入分析。研究结果显示，相较于早期手术切除，接受NAT治疗的患者有改善OS的趋势（中位OS，46.0个月[IQR，29.7-67.8]；中位OS，43.0个月[IQR，27.0-63.5]；P=0.059），但无统计学意义（图2）。然而，在多变量Cox比例风险回归中调整了潜在干扰因素后，相比接受早期手术，NAT治疗与更长的生存期获益具有相关性（风险比[HR]，0.89；95%CI，0.80-0.99；P=0.041）（表2）。
图2 早期手术 vs 接受NAT治疗的局限性GIST患者的OS结果
表2 2010-2020期间国家癌症数据库中早期手术 vs 接受NAT治疗的局限性GIST患者的OS比较结果
考虑到局限性GIST肿瘤大小与NAT应用之间的相关性，研究人员随后进行了亚组分析，以确定与早期手术切除相比，接受NAT治疗患者的生存结局是否因肿瘤大小而不同。结果发现，肿瘤小于2.0cm或2.0-5.0cm的患者的OS没有明显差异，而肿瘤大于5.0cm的患者接受NAT治疗的OS更长（中位OS, 45.5个月[IQR，29.5-65.9] vs 42.3个月[IQR，26.9-62.8]；HR，0.88[95%CI，0.78-0.99；P=0.040]）（图3）。值得注意的是，根据美国国立卫生研究院修订的标准，肿瘤＞10cm的患者已经被定义为高危疾病，因此研究在排除肿瘤＞10cm的患者后再次进行了亚组分析。结果显示，肿瘤大小为5.0-10cm的患者接受NAT治疗仍表现出OS显著改善（中位OS，46.5个月 [IQR，32.2–66.8] vs 43.1个月 [26.7–65.3]；HR，0.83 [95% CI，0.70–0.98; P=0.034]）。
图3 早期手术 vs 接受NAT治疗的局限性GIST（肿瘤大于5.0cm）患者的OS结果
研究讨论：新辅助治疗效果令人欣喜，最佳患者选择仍需进一步探究
近20年来，伊马替尼已经成为具有特定特征的GIST患者的标准治疗方案，特别是在辅助治疗方面，已被证明可以提高患者生存率[5,6]。伊马替尼在NAT中的应用主要局限于胃食管交界处肿瘤、多脏器累及或转移性肿瘤等有限的患者，某些局限性GIST患者能否从NAT治疗中获益仍不明确。在这项回顾性研究中，我们观察到了局限性GIST患者使用NAT的上升趋势。研究还发现，在局限性GIST患者中，NAT使用的增加与肿瘤大小相关。此外，与早期手术切除相比，NAT治疗与改善OS相关，该结果主要由肿瘤＞5.0cm的患者推动。这些结果为GIST相关治疗指南的进一步更新提供了参考。
尽管先前的临床试验已经有力支持GIST患者进行术后辅助治疗[7,8]，但是鉴于目前手术切除仍是唯一可能治愈的治疗方式，因此接受术前NAT治疗的最佳患者仍有待明确。未来需要通过随机对照试验进一步确定GIST患者进行NAT治疗的标准和最佳患者选择，以期进一步改善GIST患者的长期预后。
参考文献：
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编辑：Alex Ich
审校：Max
排版：Yian
执行：Uni
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