Nat Cancer | 吴婧怡等发现胶质瘤恶化的关键转变|吴婧怡|癌基因|肿瘤细胞|胶质瘤

异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤，是30-40岁人群中最常见的脑肿瘤。IDH突变会产生致癌代谢物，抑制DNA去甲基化酶活性，导致表观遗传变化。虽然大多数这类肿瘤在确诊时，为低级别肿瘤，并缓慢生长多年。但其最终会转化为，侵袭性强的，高级别肿瘤，导致脑功能丧失并致命。2024年8月，FDA批准了近20年来的首款胶质瘤治疗药物-- IDH抑制剂（vorasidenib）。但临床上发现，只有早期病人对该药物有响应。那么，在肿瘤从早期向晚期转化的过程中，发生了什么？这些变化如何增加了肿瘤的侵袭性和抗药性呢？

为了回答这些问题，2024年11月21日，Dana-Farber癌症研究所的Bradley Bernstein团队（吴婧怡和Nicolas Gonzalez Castro为共同第一作者）在Nature Cancer上发表了文章Evolving cell states and oncogenic drivers during the progression of IDH-mutant gliomas，报道了IDH突变型胶质瘤，从早期到晚期的过程中，细胞类型和癌症驱动因子的变化。

为了研究细胞类型的变化，研究者收集了早晚期患者的肿瘤样本，利用单细胞技术，分析了肿瘤细胞的基因表达和染色质特征。比较癌细胞与正常脑细胞后发现，早期肿瘤的细胞，类似少突胶质祖细胞（OPCs）。而晚期肿瘤细胞，更像神经祖细胞（NPCs）。胚胎发育期，正常的NPCs能快速增殖，支持大脑发育。但在成年后却逐渐消失。而由NPCs分化而成的OPCs，成为成人大脑主要的可增殖细胞之一。肿瘤的进展，类似一个从OPCs到NPCs的逆分化的过程。这说明癌细胞的起源类型（OPCs）和晚期类型（NPCs）具有差别，这为提早识别有恶化倾向的肿瘤（富集NPC的肿瘤），选择不同的治疗方案，提供了参考。

为了研究癌症驱动因子的变化，研究者比较了早晚期患者的，遗传和表观遗传的特征。结果发现，早期癌细胞DNA甲基化水平较高，由IDH突变引起。高水平的甲基化，可以维持癌基因高表达、抑制抑癌基因和干扰素通路，这是早期肿瘤发生，并逃避免疫系统监测的关键原因。随着肿瘤进展，DNA甲基化逐渐降低，基因组中出现更多遗传变异，如癌基因扩增、抑癌基因和干扰素通路基因的缺失。这也解释了FDA新批准的IDH药物，为何仅对早期胶质瘤有效，对晚期的IDH胶质瘤无效。因为肿瘤进展过程中，早期依赖表观遗传变异（IDH 变异和DNA高甲基化）驱动增殖；晚期则依赖遗传变异（基因的扩增和缺失）驱动增殖。