撰文 | 阿童木
心脏与大脑的器官间互作对于维持健康至关重要，这种“心脑对话”主要通过神经信号和血管输送的免疫细胞及分子来实现，且受多种因素影响，其中最重要的因素之一是睡眠，睡眠不足或睡眠紊乱会显著增加心肌梗死（MI） 的发生风险【1】。最新研究发现，大脑在睡眠期间通过复杂的神经和免疫信号通路调控心血管疾病的发生，如下丘脑的睡眠信号能够通过影响免疫细胞生成而调控动脉粥样硬化的发展【2】。然而，目前尚不清楚心血管系统的损伤或疾病是否会通过内感 （interoceptive） 信号影响大脑的睡眠调节回路，从而改变大脑对心脏的神经控制。
最近的研究进一步揭示了大脑感知心脏生理状态变化的关键内感机制。例如，通过光遗传学技术诱导心动过速可导致焦虑样行为，而激活心脏的迷走感觉神经元则会引起晕厥反应【3】。除了神经元外，血管和白细胞等也能将外周生理状态信息传递至大脑，但免疫系统是否会传递心脏稳态信号，尚缺乏深入探讨。
早在近一个世纪前的文献就已记录到心血管病变可能会影响睡眠状态，并指出冠心病患者常伴随着睡眠障碍的发生【4】，然而目前我们对心血管病变是否以及如何会引起睡眠结构改变，了解依然有限。心脏损伤传递的内感信号如何调控大脑的睡眠回路，以及这种睡眠改变如何进一步影响大脑对心脏的神经调控，从而调节心脏损伤和炎症反应，仍需深入研究。
近日，西奈山伊坎医学院Cameron S. McAlpine实验室等合作在Nature杂志发表了题为Myocardial infarction augments sleep to limit cardiac inflammation and damage的研究文章，揭示了心肌梗死（MI）发生后健康睡眠对心脏恢复的重要性。研究表明MI发生后，单核细胞被招募至脑内并在丘脑LPN区域产生TNF信号，增加睡眠，减少交感神经活动，抑制炎症反应，促进心脏愈合；而睡眠不足则会增加交感神经活性，加重炎症翻译。因此，维持健康睡眠对于心肌梗死患者的恢复至关重要。
作者首先测试了睡眠是否会受到心血管损伤或病变的影响，发现动脉粥样硬化、心脏压力超负荷和MI模型小鼠显示出显著的慢波睡眠（SWS）增加和睡眠节律性丧失。继续探究MI对睡眠模式的影响以及心脏损伤后脑内免疫反应的调控机制，作者发现尽管MI并未改变小胶质细胞的比例，但MI显著激活了这些细胞的反应性，增强了Trem2、Apoe和趋化因子编码基因的表达，即MI导致小胶质细胞形成了“激活与趋化”这一基因表达特征。进一步实验表明，这种激活可能源于MI引发的循环免疫因子的释放，尤其是IL-1β显著诱导了小胶质细胞的趋化反应。
通过流式细胞术和多种谱系追踪手段，作者还发现MI会诱导Ly6Chi单核细胞迅速从血液被招募至脑部，主要集中在第三脑室、脑脉络丛 （ChP） 和下丘脑的特定区域。人类MI患者的脑组织中也观察到类似的单核细胞聚集，尤其是在ChP和下丘脑核区的CD68+和CCR2+单核细胞数量明显增加。此外，ChP上皮细胞的紧密连接蛋白表达在MI后下降，暗示ChP可能是单核细胞进入脑部的主要通道。因此，MI发生后单核细胞通过ChP被迅速招募至脑内。
接下来，作者进一步验证了脑内单核细胞聚集是否影响了MI后的睡眠。结果显示，MI后注射CCR2拮抗剂减少了脑内单核细胞数量，并恢复了MI小鼠的正常睡眠模式。此外，将MI小鼠的单核细胞注入未受损小鼠的脑脊液中，显著延长了SWS的持续时间。因此，MI后小胶质细胞激活趋化信号吸引Ly6Chi单核细胞进入脑内，聚集在第三脑室及上丘脑旁核等区域并释放趋化因子。通过干预脑内CCR2信号，研究发现阻止单核细胞迁移可恢复MI后的睡眠节律性，这些结果表明，MI后单核细胞的主动聚集促进了SWS的增加，而阻止其迁移则可恢复MI后的睡眠节律。进一步研究表明，MI后单核细胞通过TNF与丘脑TNFR1神经元的互作调控了睡眠的节律性，这一过程可能涉及睡眠调控的丘脑-皮层振荡网络。
为了评估MI后的睡眠增强是否有助于心脏恢复，研究对比了自然睡眠和睡眠碎片化 （SF） 小鼠的心脏功能。结果表明，MI+SF小鼠的睡眠质量下降，心脏破裂率和死亡率显著升高，血浆心脏损伤指标增加，表明连续睡眠对MI后心脏恢复至关重要。影像学和组织学分析显示，SF小鼠心脏射血分数、心输出量下降，心肌组织结构更差。此外，MI+SF小鼠的心率变异性降低，室性心动过速风险增加，暗示了睡眠在心室调节中起关键作用。可见，MI后保持连续的睡眠有助于心脏功能的恢复，限制室性心律失常。与之类似，人类急性冠脉综合征（ACS）患者的睡眠质量越差，后续心血管事件的发生风险越高，进一步验证了健康睡眠对心脏愈合和恢复的重要性。
作者继续探讨了增强睡眠是如何促进MI后的心脏恢复的。发现MI后连续睡眠不仅有助于心脏功能的恢复，还显著限制了交感神经活动、单核细胞的募集和心脏炎症。MI小鼠研究显示，SF促进心脏中趋化性巨噬细胞的积累，导致心脏炎症加剧和功能受损。而在人体实验中，作者确认了睡眠不足增强了趋化型单核细胞的比例和迁移潜能。此外，研究表明TNF信号激活丘脑LPN谷氨酸能神经元，调控交感神经活性并限制炎性细胞迁入心脏。因此，MI后保持健康睡眠对抑制心脏炎症反应，促进心脏恢复具有重要意义。
综上所述，本研究揭示了心肌梗死（MI）后大脑睡眠调节对心脏恢复的调节机制。研究发现，MI后单核细胞被招募至脑内并在丘脑LPN区域产生TNF信号，增加睡眠，抑制交感神经活动，减少炎症，从而促进心脏恢复。相反，MI后睡眠不足会导致交感神经活性增加，巨噬细胞的炎症反应增强，从而加剧炎症。因此，维持健康的睡眠对心肌梗死患者的心脏恢复至关重要。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08100-w
制版人：十一
参考文献
1. Daghlas, I. et al. Sleep duration and myocardial infarction.J. Am. Coll. Cardiol.74, 1304–1314 (2019).
2. McAlpine, C. S. et al. Sleep modulates haematopoiesis and protects against atherosclerosis.Nature566, 383–387 (2019).
3. Hsueh, B. et al. Cardiogenic control of affective behavioural state.Nature615, 292–299 (2023).
4. Wheeler, E. O. & White, P. D. Insomnia due to left ventricular heart failure unrecognized as such and inadequately treated.J. Am. Med. Assoc.129, 1158–1159 (1945).
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