导读

2016年，任女士因早期乳腺癌做了根治性手术、化疗和内分泌治疗。不幸的是，刚过一年任女士就被确诊为淋巴结转移伴多发椎骨转移，在积极治疗后，她的病情得到了缓解。然而，2019年，命运却再次和她开起了玩笑，在其他转移病灶保持稳定的同时，她被确诊为新发脑转移。备受心理和经济双重打击的她，原本打算放弃治疗，却意外地加入了临床研究，从此迎来了新生。

祸不单行，晚期乳腺癌再进展

2016年4月，51岁的任女士被确诊为三阳性乳腺癌，术后病理分期为pT1N1M0，IIA期。根据术后分期和分子分型，医生给出了EC-TH、辅助放疗、阿那曲唑的综合治疗方案。那年，任女士的儿子刚刚结婚，家里经济状况正紧张。考虑到曲妥珠单抗未被纳入医保，费用较高，任女士没有选择靶向治疗。这也是她很快出现复发转移的原因之一。

2017年5月，任女士在一次常规复查中发现左锁骨上淋巴结复发，经全面检查后发现多发椎骨转移；头颅检查未见异常。此时，曲妥珠单抗已被纳入国家医保，任女士开始了NH治疗。在近2年的时间里，任女士的病情稳定。然而，命运的轨迹再一次发生了坠落，在2019年4月的一次常规复查中，任女士被诊断出新发脑转移。

否极泰来，重燃生机

闫敏主任在采访中提到，HER2阳性晚期乳腺癌患者脑转移的发生率较高，约30%-50%的晚期患者在疾病进展中出现脑转移1。传统治疗手段如手术、全脑放疗（WBRT）或立体定向放射治疗（SRS）主要针对局部控制，但效果有限，复发率高，同时可能对患者的神经认知功能造成损害。任女士的新发脑转移无症状，因此手术和放疗等局部治疗代价太大，而在当时可以治疗脑转移的药物可及性不好。“患者经济状况差，原本都想要放弃了。恰好，我们PERMEATE研究正在招募阶段，并且在初步筛选过程中，我们的入组标准之一就是要求无症状脑转移的患者参与研究，而任女士正好符合这个条件。与患者及家属充分沟通后，患者同意入组。”闫主任说道，“任女士是不幸的，但也是幸运的。”

PERMEATE研究是一项多中心、单臂、双队列的II期临床研究，旨在探索吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性乳腺癌未经局部放疗和放疗后再进展的脑转移患者中的疗效与安全性，入组患者每日一次服用400 mg吡咯替尼；同时每日两次服用1000 mg/m²卡培他滨，持续14天，之后每3周停药7天2。该研究得到了恒瑞医药的支持，可以全程免费使用当时刚刚上市、价格不菲的吡咯替尼。在完善入组前的各项检查后，任女士符合该研究的入组条件，2019年4月6日开始服用吡咯替尼及卡培他滨治疗。这个机会就像一团耀眼的光线，照亮了任女士的世界，给了她新的希望和生的可能。

2019年5月6日，任女士在用药4周期后，第一次进行疗效评估，颅脑MRI显示：基线右枕叶直径为12mm的病灶显著缩小至6mm，缩瘤率达50%达到部分缓解（PR），转移灶周围的水肿消失，颅外病灶同样得到良好控制，进一步证明了吡咯替尼联合卡培他滨在控制全身疾病方面的有效性。

基于这一初步疗效，任女士对后续治疗充满信心。更为重要的是，在长期治疗过程中，患者持续获益，吡咯替尼联合卡培他滨治疗的疗效得以维持。在长达5年的用药期间，患者始终未见疾病进展（无进展生存期，PFS＞5年），显示出该治疗方案在控制颅内及全身疾病方面的持久疗效。

在治疗初期，患者出现了腹泻和手足综合征等药物相关不良反应。在主管医生的指导下，通过调整饮食并联合使用洛哌丁胺与蒙脱石散，有效控制了腹泻症状。同时，经过积极处理，患者的手足综合征症状也得到了显著缓解。

2020年9月，患者因胆红素升高至3级而暂停治疗。在经过适当保肝、降酶治疗后，胆红素水平恢复正常，随后根据医嘱调整治疗方案：卡培他滨剂量调整为每日早1000 mg/m²、晚500 mg/m²（d1-14，q3w），吡咯替尼减量至320 mg qd继续治疗。然而，剂量调整后患者仍多次出现轻中度胆红素升高。经过医生的综合考量，任女士于2023年2月停止使用卡培他滨，改为吡咯替尼单药320mg治疗持续至今。

2022年2月，PERMEATE研究结果刊登 Lancet Oncolog 杂志。结果显示，未经放疗脑转移患者颅内客观缓解率（ORR）为74.6%，中位无进展生存期（mPFS）10.9个月3。2024年10月，PERMEATE研究中位总生存期（mOS）结果被 eClinicalMedicin 收录，脑转移患者的mOS达到35.9个月，打破了既往脑转移患者生存期2年的魔咒4。

图2：PERMEATE研究中，队列A（未经放疗组）的mPFS

图3：PERMEATE研究中，队列A（未经放疗组）的mOS

“在这里，特别感谢恒瑞公司多年深耕，研发出吡咯替尼这么好的药物，为临床专家增加了治疗手段，造福了无数HER2阳性乳腺癌患者。“闫主任在采访中说到。吡咯替尼是我国自主研发的靶向HER1、HER2、HER4的口服不可逆pan-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），并且是中国原研1.1类抗癌新药。I期研究中吡咯替尼的单药有效率达到50%，Ⅱ期临床研究推荐剂量是400mg，每日1次，咯替尼联合卡培他滨的有效率达78.5%，PFS相比对照组延长逾11个月，显示吡咯替尼的疗效非常突出5-6。2018年，吡咯替尼凭借II期临床研究数据获国家药监局（NMPA）批准上市，是实体瘤领域中国首个凭借II期临床研究获附条件批准上市的创新药。在此前的PHENIX研究和PHEOBE研究中，已展现出了吡咯替尼强大的抗肿瘤作用。在今年发表于国际四大顶级医学期刊之一——《英国医学杂志》（British Medical Journal，BMJ）的PHILA研究显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者具有显著的PFS获益和可控的安全性，mPFS达24.3个月，突破两年7。

再回首，轻舟已过万重山

直至今年，任女士已持续服用吡咯替尼五年余，如今的她每天接送孙子孙女上下学，给家人做饭，做做手工活，闲暇时跳跳舞、唱唱歌。除了要定期到医院检查外，她的生活和常人没什么两样。在医生与家人的支持帮助下，她的心态渐渐平静下来，学习更多地去看待生活中积极的一面。她想虽然自己患病很不幸，但幸运的是有治疗的机会，且每次治疗疗效都还不错，吡咯替尼当时那么贵，自己还有机会免费用。她由衷地感谢河南省肿瘤医院闫敏教授团队，是她们让自己幸运地参与到PERMEATE研究中，疗效好，经济压力也不大，从而能尽情享受天伦之乐。

在采访的最后，闫主任强调，“HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗策略需要综合评估药物的颅内疗效、患者的经济承受能力以及药物的可及性。目前，用于治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的有效药物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和抗体药物偶联物（ADC）T-DXd。一项荟萃分析汇总了DESTINY-Breast 01、02和03研究中有关脑转移患者的数据，结果表明T-DXd对脑转移均显示出一定的疗效8。然而，其具体作用机制尚未完全阐明，同时由于其价格较高，对患者的经济负担较大。相比之下，小分子TKIs因其分子量较小，容易透过血脑屏障，成为更经典的脑转移治疗药物。

总结

任女士是万千受益于吡咯替尼治疗的患者之一，她的治疗结果进一步说明了该药物在HER2阳性乳腺癌脑转移中的显著疗效。吡咯替尼帮助无数患者延长了生存期、推迟了局部治疗的需要，为临床医生提供了更优的治疗选择。任女士的经历，既是科学进步赋予患者希望的缩影，也是未来更多患者受益于此类创新药物的见证。

专家简介

闫敏 教授

  • 河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心 副主任

  • 主任医师 医学博士

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会 常务委员

  • 中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会 常务委员

  • 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组 常务委员

  • 中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会 常务委员

  • 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会 委员

  • 国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员

  • 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组 副主任委员

  • 河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会 副主任委员

  • 河南生命关怀协会乳腺专业委员会 副主任委员

  • 河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会 副主任委员

「参考资料」

1.Lin NU, Amiri-Kordestani L, Palmieri D, Liewehr DJ, Steeg PS. CNS metastases in breast cancer: old challenge, new frontiers. Clin Cancer Res. 2013;19(23):6404-6418.

2.Yan M, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Mar;23(3):353-361. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00716-6. Epub 2022 Jan 31.

3.Yan M, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022.Jan 24.

4.Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for pa- tients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE):: overall survival results from a multicenter, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. eClinicalMedicine.2024;76: 102837

5.Ma F, Li Q, Chen S, et al. Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Sep 20;35(27):3105-3112. doi: 10.1200/JCO.2016.69.6179.

6.Ma F, Ouyang Q, Li W, et al. Pyrotinib or Lapatinib Combined With Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer With Prior Taxanes, Anthracyclines, and/or Trastuzumab: A Randomized, Phase II Study. J Clin Oncol. 2019 Oct 10;37(29):2610-2619. doi: 10.1200/JCO.19.00108.

7.Xu BH，Ma F, Yan M, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ 2023;383:e076065.

8.HURVITZ SA, MODl S, LI W, et al. A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) withHER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINY-Breast(DB)-01.-02,and-03.Ann Oncol.2023.34(S2):S335-S336.

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