“最是人间留不住，朱颜辞镜花辞树”。岁月带给我们容颜变化的同时，我们身体内在的组织细胞也在缓慢发生衰老, 衰老过程中衰老细胞的累积是器官和机体衰老的重要驱动力。当今世界正面临人口结构老龄化的严峻挑战，伴随老龄化的加剧, 诸如肝纤维化、肺纤维化、癌症、骨关节炎以及神经退行性疾病等与细胞衰老相关的疾病，已成为不容忽视的重要健康问题。清除衰老细胞有望缓解甚至治疗这些衰老相关疾病，这一观点已在领域内形成共识。然而，如何安全、有效且精准地清除衰老细胞仍然是目前亟待攻克的难题。机体免疫系统中的固有免疫反应，是清除衰老细胞的天然机制，对维持内环境稳态起着至关重要的作用。因此，寻找激活内源性免疫系统的新方法，恢复免疫功能的平衡，从而缓解衰老相关疾病的进程，是抗衰领域的重要方向和突破口。
2024年12月2日，浙江大学医学院附属第二医院/转化医学研究院王本教授团队在Nature Aging杂志上在线发表题为A chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury, fibrosis, tumorigenesis and aging的研究论文。该研究提出了一种全新的、安全且可持续的清除衰老细胞的方法。通过构建特异性靶向衰老细胞并激活免疫反应的嵌合多肽分子药物，为免疫细胞和衰老细胞“牵线搭桥”，促进免疫细胞识别并杀伤衰老细胞，从而有效清除衰老细胞，缓解衰老相关的病理特征,并可以有效抵抗自然衰老。
有研究报道谷氨酸与免疫细胞的静息与激活显著相关，谷氨酸可能可以作为启动内源性免疫反应的调节剂【1】。在人体衰老过程中，谷氨酸水平下降，免疫系统功能下降，谷氨酸补充可能有助于调节衰老个体的免疫细胞活性。另外已有研究确定尿激酶型纤溶酶原激活剂受体 (uPAR) 为衰老细胞中广泛和特异性表达的细胞表面蛋白【2】。研究人员基于uPAR特异性配体尿激酶型纤溶酶原激活剂 （uPA） 靶向结合区域序列设计合成一段长度约24个氨基酸的靶向多肽uPA24并搭载16个重复序列谷氨酸(16E)构建了嵌合多肽E16-uPA24 ，可以有效地标记衰老细胞。
为阐明E16-uPA24对纤维化衰老免疫微环境的影响，研究人员收集了小鼠的正常肝组织，纤维化肝组织与经多肽治疗后的纤维化肝组织，并使用质谱流式对免疫细胞进行分群分析。结果显示，与肝纤维化组相比，治疗组中促炎性粒细胞 （嗜酸性粒细胞） 数量比例显著下降，中性粒细胞呈下降趋势；而淋巴细胞，特别是自然杀伤 （NK） 细胞的比例则明显增加。这表明，E16-uPA24可通过增强淋巴细胞毒性杀伤作用来调节器官衰老的微环境，其中NK细胞可能发挥了关键作用。
嵌合多肽E16-uPA24抗衰老治疗模式图
在进一步的体内外实验验证中，研究人员观察到该嵌合多肽既能够靶向uPAR结合在衰老细胞膜上，又能作用于NK细胞膜上的谷氨酸受体5 （mGluR5） ，为NK细胞与衰老细胞“牵线搭桥”，从而增强NK细胞识别和清除衰老细胞，改善包括慢性肝纤维化、急性肺纤维化等衰老相关疾病，并可以有效抵抗自然衰老。
Nature Aging同期对该研究刊发了题为“Restoring aging-related tissue homeostasis via reactivated innate immunotherapy”的Research Briefing （研究简报） ， 报道了该项研究成果，并附有西班牙坎塔布里亚生物医学与生物技术研究所Juan Carlos Acosta Cobacho教授和Nature Aging编辑团队的积极评价。
浙江大学医学院转化医学研究院/附属第二医院王本教授为该论文的通讯作者，转化医学院明心亮博士（现浙二医院检验科工作）,博士生杨泽、黄裕乔为共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00750-9
制版人：十一
参考文献
1 Zhang, B. et al. B cell-derived GABA elicits IL-10(+) macrophages to limit anti-tumour immunity.Nature599, 471-476, doi:10.1038/s41586-021-04082-1 (2021).
2 Amor, C. et al. Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies.Nature583, 127-132, doi:10.1038/s41586-020-2403-9 (2020).
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