原文标题：通过功能医学和功能长寿镜头看待衰老的 12 个生物学标志
本文引用自功能医学专家Fitzgerald博士的一篇文章（https://www.drkarafitzgerald.com/fxmd-blog/）
在功能医学、功能长寿和表观遗传学领域，研究进展日新月异。为了紧跟前沿，深入研究科学文献并与领域专家交流新发现至关重要。2022年《Cell》杂志发表了一篇来自西班牙奥维耶多大学肿瘤研究所和法国巴黎大学的科学家的重要论文，全面概述了衰老的标志。这是对2013年同一作者论文的更新——原文列出了9个衰老标志，而现在的版本将炎症、菌群失调和自噬分别列为独立类别。如果你想深入了解，可以阅读原文《衰老的标志：一个不断扩大的宇宙》(《Hallmarks of aging: An expanding universe》)。如果你更喜欢通俗易懂的解读，从功能医学和功能长寿的视角出发，这篇文章正适合你。
12个衰老标志与功能医学/长寿的关系
1. 表观遗传改变
我深信表观遗传学不仅是衰老的标志，更是其驱动因素。我认为衰老实际上是预设在我们生物学中的，这种预设存在于基因之上的表观遗传标记层。基于DNA甲基化的生物年龄时钟在预测实际年龄方面显示出极高的相关性。表观遗传学还调控着与炎症、蛋白质折叠、营养感应和线粒体功能相关的基因表达，这些基因在衰老过程中都会发生变化。
**与功能医学/长寿的关系：**我们的研究（包括我主导的饮食和生活方式干预研究，现称为《更年轻》计划）表明，干预措施有望逆转表观遗传衰老时钟。在研究表观遗传学时，我们全面考虑了影响因素，包括营养素、饮食模式、运动、睡眠、压力、毒素、药物和微生物组等。针对这些因素，功能医学评估和个性化干预可以优化表观遗传活动。
2. 慢性炎症
"炎症老化"指"随年龄增长"而逐渐加重的炎症状态。它在多种疾病中发挥作用，如动脉粥样硬化、神经炎症、骨关节炎和骨骼退化。炎症与所有其他衰老标志密切相关，无论是促进还是导致其他标志，都维持着持续的衰老病理循环。科学文献重点关注的炎症介质包括IL-6、TNF-alpha、IL1-beta、NFkappaB和NLRP3炎症体。
**与功能医学/长寿的关系：**应对炎症的触发因素和分子介质是功能医学从业者的核心工作之一。随着年龄增长，我们需要更积极地控制炎症——从肠道屏障功能、毒素暴露、饮食信号、压力应对模式、睡眠习惯到昼夜节律等多个方面入手。我们还依赖多种抗炎手段，如欧米茄-3脂肪酸及其衍生物、生酮饮食、维生素D，以及表观遗传调节剂（如姜黄素和绿茶儿茶素）来调节炎症相关基因的表达。
3. 菌群失调
我们体内和体表的微生物与健康和疾病息息相关。随着免疫系统功能逐渐下降，微生物组的多样性减少，组成发生改变。这部分是因为免疫系统在塑造微生物组多样性和物种构成方面发挥着重要作用。有趣的是，百岁老人往往拥有与年轻人相似的微生物群。科学家已经通过粪便微生物群移植在动物模型中成功调节健康寿命，同时逆转衰老标志、改善认知功能、生育能力和免疫功能。人类研究也已开始涌现。
**与功能医学/长寿的关系：**维护健康的肠道和微生物组是功能医学工作的另一核心。毋庸置疑，支持健康的微生物组对抗衰老、预防年龄相关疾病和促进长寿具有重要保护作用。除了正在临床试验中研究的粪便微生物群移植外，植物乳杆菌GKM3等益生菌、短链脂肪酸等后生元，以及包括间歇性热量限制在内的微生物组调节饮食方案，在动物研究中都显示出抗衰老效果。大量研究证实了微生物组与年龄相关疾病之间的联系，以及饮食模式、睡眠、压力、毒素暴露等生活方式因素对微生物组健康的影响。更重要的是，健康的微生物组能够产生并激活众多表观遗传营养素，发挥有益作用。
4. 营养感应失调
营养感应网络是细胞活动的中枢调节器，控制着自噬、蛋白质合成、代谢（包括葡萄糖和脂肪）以及线粒体形成。之所以称为营养"感应"，是因为它们对营养和压力状态高度敏感。当营养感应系统失调时（无论是因衰老还是过量摄入热量和简单碳水化合物），都可能导致体重过度增加、葡萄糖代谢紊乱、炎症和自噬抑制。该领域的关键分子包括IGF-1、ALK和MTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）。因此，雷帕霉素引起了广泛关注，它能抑制MTOR活性，在动物模型中延长寿命，减少神经退行性疾病和其他年龄相关疾病，尽管也会加重白内障等某些老年问题。
**与功能医学/长寿的关系：**虽然雷帕霉素不在功能医学和功能长寿的常规范围内，但功能医学从业者优先考虑优化饮食和生活方式。我强烈怀疑，在没有良好基础的情况下使用雷帕霉素作为长寿药物不会带来有价值的益处，反而可能因其免疫抑制作用产生不良反应。在等待雷帕霉素长寿应用的人类数据和最佳给药方案时，对所有追求长寿的人来说，包括最坚定的生物黑客，建立全面的饮食和生活方式基础才是关键。
我们可以通过饮食有效调节MTOR活性。热量限制已证实能减缓生物衰老，部分原因可能是其对MTOR和IGF-1的影响。此外，生酮饮食、低蛋白饮食和其他形式的禁食也与此相关。不过，正如我最近在一篇关于高蛋白饮食益处的博客中讨论的，研究表明在整体健康的饮食模式（如《更年轻》计划）中，高蛋白摄入的好处可能超过对MTOR的潜在负面影响。支持高蛋白摄入的主要依据是充足的肌肉量（需要足够的蛋白质摄入）与更好的发病率和死亡率相关的确凿证据。
5. 线粒体功能障碍
随着衰老，线粒体功能逐渐受损，包括线粒体DNA损伤、影响能量产生的蛋白质稳态失衡（线粒体是细胞的能量工厂），以及线粒体膜完整性丧失（导致线粒体内容物泄漏到细胞质中）引发炎症和可能的细胞死亡。除了保护线粒体功能的干预措施外，研究人员还关注支持线粒体健康循环的"线粒体自噬"，这一点我将在标志9中详细讨论。此外，线粒体微蛋白与衰老现象密切相关。
**与功能医学/长寿的关系：**L-肉碱补充在预衰弱个体和老年男性中显示出积极效果，这可能是通过补偿年龄相关的L-肉碱水平下降，从而改善线粒体脂肪酸利用实现的。线粒体微蛋白MOTS-c随年龄增长而减少，但可通过运动提升。此外，功能医学从业者接受过使用各种营养素提高线粒体性能的培训，以及通过饮食和生活方式干预调节线粒体健康、抵抗衰退。
6. 基因组不稳定性
我们的DNA完整性（包括细胞核DNA和线粒体DNA）面临着来自外部和内部化学物质、氧化应激物、复制错误（细胞分裂时）甚至自发反应的挑战。我们的细胞拥有一系列修复工具，但这些工具随年龄增长而效率下降。结果是，基因组损伤逐渐累积，由于DNA是细胞活动的基石，这导致细胞和器官功能逐渐失调。简而言之，我们的细胞和器官开始出现故障。
**与功能医学/长寿的关系：**人类和动物研究发现，增强的DNA修复机制与更长的寿命相关。例如，编码DNA调节的sirtuins基因家族中，SIRT6基因表达增加可减少基因组不稳定性并延长寿命。sirtuins对环境因素（包括烟酰胺单核苷酸或NMN）的反应使其在延缓衰老方面特别值得关注。最重要的是，我们密切关注如何最小化内外源性毒素和氧化应激物的暴露。功能医学还提供了评估DNA损伤的工具，如测量8-OHdG水平。
7. 端粒磨损
端粒（DNA链末端）的损伤和随后的缩短会导致衰老和年龄相关疾病。不久前，端粒被视为衰老的主要生物学标志，但随着其他标志受到更多关注，以及仅关注端粒的局限性逐渐显现，端粒研究的热度有所降低。尽管如此，端粒仍是衰老过程的重要指标。
**与功能医学/长寿的关系：**端粒长度的重要性使其成为我们生物年龄评估的关键指标之一。虽然通过饮食和生活方式干预“较难”改变端粒长度，但一些方法已显示出延缓甚至逆转端粒磨损的希望，如补充维生素D和使用特定的黄芪衍生物。了解患者端粒长度较短也提醒我们作为临床医生要在其他领域加强干预，以抵消其增加的疾病风险。
8. 蛋白质稳态丧失
蛋白质稳态（"蛋白质稳态"）的丧失会导致体内出现更多功能失调的蛋白质，包括错误折叠、错误配置或受损的蛋白质。蛋白质是身体执行所有酶反应、修复、废物清除、细胞通讯以及组织维护和修复的关键工具。因此，蛋白质功能的逐渐丧失会产生广泛影响，包括不受控的炎症、器官功能障碍，甚至癌症的发展。
**与功能医学/长寿的关系：**功能医学通过消除导致蛋白质功能障碍的多种原因，来最小化蛋白质稳态的丧失。研究表明，某些系统性干预措施可以支持蛋白质的完整性和功能，如禁食、特定益生菌（如枯草杆菌）和多酚类物质（如槲皮素）。虽然这些研究多数仍处于临床前阶段，但Bredesen博士使用ReCODE方法的临床试验已经证明，采用饮食和生活方式在内的系统性方法可以改善人类（特别是早期阿尔茨海默病患者）的认知功能。
9. 自噬失效
自噬是清除细胞废物的基本过程，是蛋白质稳态的重要组成部分。现在它被单独列为衰老标志，因为自噬功能的丧失会导致器官更新减少和加速衰老。（我们可以将健康的器官更新视为器官再生，这是保持年轻的关键）。宏观自噬是最常见的自噬形式，通过它，不需要的细胞内容物（包括受损的细胞器）在溶酶体或液泡中被分解。
**与功能医学/长寿的关系：**研究发现，通过口服补充精胺（在小鼠实验中）来刺激自噬可以延长寿命达25%，同时显著减缓心脏衰老。其他精胺研究也显示出类似的希望。此外，人体临床研究证实，烟酰胺单核苷酸和尿石素A可以诱导有益的线粒体自噬（针对线粒体的特定自噬过程）。
10. 细胞衰老
衰老细胞是指功能下降至停止分裂的细胞，某些情况下还会产生强烈的炎症物质，损害周围组织。随着年龄增长，器官和组织中的衰老细胞逐渐增多。这一过程由多个因素触发，包括端粒缩短、DNA损伤、线粒体损伤、癌症发展、病毒或细菌感染、氧化损伤、营养失衡和机械应力。细胞衰老与多种疾病相关，包括肥胖相关的代谢综合征、I型和II型糖尿病、心脏病、阿尔茨海默病和帕金森病。这促使研究者探索可清除衰老细胞的衰老素药物，如雷帕霉素等。
**与功能医学/长寿的关系：**槲皮素和非瑟酮是多靶点的天然黄酮类化合物，动物实验已证实它们具有衰老素作用。这些化合物既可从食物中获取，也可通过补充剂摄入。此外，禁食、运动和维持健康的线粒体也能减少衰老。
11. 干细胞耗竭
“多能”干细胞是身体细胞的“原材料”——这些"未分化"的细胞可以“发育成具有特定功能”的"分化"细胞，如血细胞、脑细胞、心肌细胞和骨细胞。许多分化细胞具有"去分化"的自然能力，这是身体进行组织修复的过程，涉及重置表观遗传时钟和模式等衰老标志。随着年龄增长，干细胞和其他细胞逐渐失去更新和分化能力，这促使科学家研究干细胞治疗和细胞年轻化重编程的干预措施。
**与功能医学/长寿的关系：**目前全球每年进行数百项干细胞临床试验，已有大量系统性综述（PubMed上最新统计为1431项）评估干细胞在各种疾病中的应用，从克罗恩病到自闭症谱系障碍，从中风到新冠肺炎患者的肺纤维化。研究发现，姜黄等天然化合物具有抗氧化作用，可支持干细胞的存活和活性。这些只是功能医学用于改善抗氧化水平和干细胞健康的众多方法中的一部分。
12. 细胞间通讯改变
细胞间信号传导对维持稳态和激素平衡至关重要。随着衰老，这种通讯能力逐渐减弱。主要表现包括低度炎症的"慢性化"（"炎症老化"）和免疫反应性下降，这会导致微生物组失衡——免疫系统是微生物组的重要调节者。同时，神经、神经内分泌和激素信号传导也会出现障碍，影响肾上腺系统、血压调节、胰岛素敏感性和生殖功能。
**与功能医学/长寿的关系：**细胞通讯的主要干扰因素是细胞"噪声"，包括促氧化剂（如AGEs）和细胞外基质僵硬（触发基质金属蛋白酶释放）引起的损伤相关分子模式（DAMPs），这些会激活衰老、纤维化和炎症通路。功能医学提供多种改善信号传导的工具，如氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐（支持健康的细胞外基质，口服可能延长寿命），以及通过饮食方案、补充剂和生活方式策略来降低同型半胱氨酸、AGEs、炎症和氧化应激。
【原文作者简介】
Fitzgerald博士致力于表观遗传学和长寿领域的临床研究，运用其研究实践中开发的饮食和生活方式干预方案。她的首个临床研究于2021年4月12日发表在*《衰老》*期刊上，发现对中年男性进行为期8周的DNA甲基化支持性饮食和生活方式干预可能逆转生物学年龄。她的最新研究于2023年3月22日发表在同一期刊，证实中年女性也能获得类似效果。在Helfgott研究所，Fitzgerald博士专注于DNA甲基组的临床研究，发表同行评议文章，探索针对性的饮食和生活方式实践。
Fitzgerald博士担任《整合与功能医学病例研究》的主要作者和编辑，同时为《整合与功能医学实验室评估》和功能医学研究所（IFM）《功能医学教科书》撰稿。作为IFM（The Institute for Functional Medicine）的教职员工和认证执业医师，Fitzgerald博士在全球范围内向医疗从业者和公众讲授功能医学、长寿和表观遗传学知识。
引自：
https://www.drkarafitzgerald.com/2023/02/21/12-biological-hallmarks-of-aging-functional-medicine-longevity/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36599349/
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