来源：北京生物结构前沿研究中心
「 科学探索奖 」设立于 2018 年，是由新基石科学基金会出资、科学家主导的公益性奖项，奖项设立的出发点是鼓励青年科学家心无旁骛地探索基础科学和前沿技术的「无人区」，探索社会支持基础研究的长效机制。该奖项覆盖了基础科学和前沿技术十个领域，每年遴选不超过 50 位获奖人。
2024 年 8 月，第六届 「 科学探索奖 」 获奖名单正式揭晓，49 位青年科学家榜上有名。清华大学生命科学学院长聘副教授、生命科学联合中心研究员、北京生物结构前沿研究中心研究员张强锋获评 2024 年 「 科学探索奖 」。这次，我们有幸采访到张老师，探秘他获奖背后的努力以及对科研的理解和思考。
Q&A
Q1 您可否简单介绍一下您实验室主要关注的科学问题？
A1 我们实验室有两个最关心的科学问题：RNA 结构和 AI for science。我们想知道 RNA 的具体结构，RNA 结构如何调控与发挥 RNA 的功能，以及其在药物靶标设计中的应用潜力。对于 AI for science，我们想知道 AI 作为一个研究手段和新的研究范式，能否在下一次生命科学革命的过程中起到关键性的作用？在目前的生命科学中，AI 可以用来解决什么问题？在应用 AI 作为解决手段的过程中，解决生命科学问题和其他科学问题有什么不同点？
Q2 可以分享一下您目前最满意或最关注的几项工作吗？我简单介绍两项实验室目前聚焦的研究方向。
A2 首先是 RNA 结构研究。我们开发了多种新技术，能够在细胞内高通量地获取 RNA 结构信息，并已将这些技术应用于多个研究项目。例如，我们利用这些技术解析了新冠病毒在细胞内的形态。在感染人类细胞的过程中，新冠病毒会经历翻译、复制、打包等步骤，最终形成新的病毒颗粒并被细胞释放。我们详细解析了新冠病毒基因组 RNA 在这一过程中的结构，这是我们的一项重要成果。
另外一个研究目前尚未发表。在这项研究中，我们综合多模态、粗粒度的实验信息，包括冷冻电镜、序列信息、进化分析等，并大量运用最新的人工智能技术，高精度地解析生物大分子，特别是大型复合物的结构。尽管这项研究尚未公开发表，但它也是我个人非常满意的一项工作。
Q3 我们了解到您在 RNA 三维结构智能预测及小分子干预方向上取得了一系列重要成果，所以想问一下这些成果对理解 RNA 功能和疾病治疗有什么意义？
A3 我们在三维结构的预测以及小分子干预方面刚刚开始探索，目前的研究成果仅为初步阶段，但这是我们实验室未来研究的主要方向。
一百多年来，使用小分子治疗疾病是现代药物开发的主流，百年的医药传统中，药物靶标都是蛋白质。然而，近年来出现了一些新的研究案例，即利用小分子靶向 RNA 的三维结构。这一领域的研究具有重大意义，但也面临着诸多挑战。RNA 的三维结构具有高度复杂性和动态性，因此难以获得其高精度的结构信息，这使得寻找合适的靶标和利用小分子进行精确干预变得困难。尽管如此，我相信这一研究方向极为重要。若未来我们在该领域取得显著成就和突破，将为整个学科领域带来新的研究思路。
Q4 请问您开发的一系列细胞内 RNA 结构高通量解析新技术，在解析新冠病毒等 RNA 病毒基因组结构图谱方面有哪些具体的应用和发现？
A4 我们在解析功能状态下新冠病毒基因组结构的过程中，还发现了一些非常有意思的 RNA 结构元件。我们把这些结构元件分为保守型和非保守型。有一些保守型结构元件具有生物学功能，在保持该元件所编码的蛋白质的阅读框不变的前提下，我们对这些元件进行了一系列的干预和突变实验，发现这些变化能够影响新冠病毒的传播能力。因此，RNA 结构作为功能性 RNA 调控的关键环节，在病毒传播过程中发挥了重要作用。这一发现对于传染病的研究也具有极高的价值。
Q5 过去的研究关注更多的是 RNA 的一级结构和二级结构，但是我们看到您的实验室关注到 RNA 的高级结构，所以想问一下对于 RNA 高级结构的生物学意义以及未来的发展趋势，您有什么看法？
A5 在 RNA 结构研究中，大家更加关注 RNA 的一级结构和二级结构。一级结构指的是 RNA 的核苷酸序列，这是其作为线性分子的基本功能单元，且序列信息相对明确。二级结构则涉及 RNA 分子内部的碱基配对，相对稳定，并构成多种不同的二级结构元件，对 RNA 的功能发挥有重要作用。
相比之下，RNA 的三级结构研究较少，原因在于其动态性使得结构难以捕捉和解析。尽管如此，RNA 的三级结构实际上是其功能发挥的关键。因此，采用各种创新手段来获取 RNA 的三级结构，并研究其功能与结构之间的关系，是未来 RNA 研究的重要方向。
Q6 请问您对未来 RNA 结构生物学和人工智能交叉领域的研究有哪些新的设想和规划？
A6 我们希望人工智能能够解决生命科学，尤其是结构生物学中的具体问题。目前，在生物大分子结构预测方面已经取得了显著进展，未来的重点是设计新的结构。
天然蛋白质仅代表了蛋白质可能构象空间中的一小部分，类似于浩瀚宇宙中的太阳系，如果去探索广阔的未知领域，我们可能会发现无法想象的、具有各种新功能的蛋白质结构。对于 RNA 而言，情况可能类似。RNA 的结构也可能被重新设计，以获得具有特定功能的新型 RNA 结构。然而，这需要更加先进的人工智能技术。
Q7 您认为未来几年有哪些技术或者领域会取得重大突破？
A7 我还是局限在 AI for science 这个领域。无论是蛋白质的设计还是 RNA 的设计，以及可能涉及的复合分子机器设计，预计未来几年内，这些领域将实现显著的突破。另外，在解析基因表达调控方面，未来可能也会取得一些突破，例如，研究基因结构变化如何影响细胞状态，将为细胞生物学提供新的见解。
Q8 在科研过程中您遇到过哪些挑战？是如何克服这些困难的？
在科研工作中，我们不可避免地会遇到竞争。例如，在新冠病毒流行期间，我们致力于解析其结构，同时全球也有其他实验室在进行类似研究。我们通过调动团队的积极性和协调合作者，迅速在几个月内完成了研究任务。
A8 当前，我面临的一个挑战是如何专注于更具基础性的和挑战性的科学问题。我认为在这个阶段，应该关注重大科学问题，而非仅仅追求发表文章。如何在保持现有科研节奏的同时，确保研究生的科研项目顺利推进，并致力于对整个科学领域产生重大影响的工作，是我目前正在努力调整和应对的问题。
Q9 请问您科研生涯有哪些关键时刻或者决定性因素促成了您在当前研究方向上的成就？
A9 我觉得是自己长期的兴趣和驱动力。我在生命科学和计算科学领域都投入了大量的学习时间，并在多个实验室接受了具有国际视野的前沿的训练，这为我打下了坚实的基础。此外，我目前专注于 RNA 结构研究，是因为我原本从事蛋白质结构计算，并取得了一定的成绩。在博士后研究期间，为了拓宽研究领域，我开始关注 RNA 结构，并最终决定投身于此领域。
Q10 我们注意到您同时攻读了计算机和生物博士，那么您觉得在计算机博士期间的经历给您在生物领域的科研带来了哪些启发？对于有志于进入生物和计算交叉领域的同学，您又有哪些学习方面的建议？
A10 在思考生命科学问题时，计算机的学习经历不仅使得我能从一个比较全局量化的思维视角，也使我掌握了包括机器学习在内的很多新手段。这些新的手段对于我们从事复杂的数据密集型的生命科学研究有很大的帮助。
我们实验室大部分同学是生命科学的背景，他们选择我们实验室是因为他们认可实验室的研究思路，也认可计算对生命科学研究的重要性。从生命科学领域从头去系统地学习计算机是非常困难的，从计算机过渡到生命科学领域花费了我很长时间，但我咬紧牙关坚持了下来，所以我也想把这个经验送给我们的同学，就如北大的汤富酬老师所说：只要你咬紧牙关，再熬一熬也许就能熬过去。还有一点，学习需要有一个持续不断的 rewarding 的过程，我建议一开始的时候听从老师和师兄师姐的安排与建议，并且不要给自己过高的目标，当你能够得到一些学习的快乐和成就感后，再一步一步的深入，循序渐进。
Q11 我们注意到您的研究涉及多个学科领域，想问一下您是如何促进跨学科合作和团队建设的呢？
A11 在招生过程中，我特别关注了这个问题，所以招收了具有不同背景的学生。有些学生专攻生命科学，有些则来自计算科学领域，还有一些学生具有生物信息学的本科背景。
另外，这可能得益于我自己在这两个领域的经验积累。我能够比较容易地理解每位学生的思维模式，并提供方向性的建议。同时，我鼓励他们进行深入讨论，相互学习、相互尊重，避免因专业背景不同而产生偏见。
Q12 下一个问题想问一下您是如何培养同学建立科研习惯的呢？
A12 我们实验室现在建立了完善的人才梯队，包括博士后、高年级学生和低年级学生。高年级学生在培养了良好习惯后，可以将这些习惯传递给低年级学生。
此外，我们每周都举行严谨的工作汇报和 Journal club。我要求每次 Journal club 由不同的学生负责汇报，而这个环节我通常不参加，给学生提供一个自由发表意见的平台，并鼓励他们批判性讨论。我希望通过梯队建设和常规的日常训练，培养学生的科研习惯。
Q13 最后一个问题，请问您觉得对于一个刚入学的研究生来说，哪些特质是您所欣赏的？对于刚刚步入研究生活的新同学们，您又有哪些建议？
A13 每位能够进入清华大学学习的学生都非常出色。对于刚开始研究生涯的学生来说，可能在学术追求上有一个宏伟的目标，甚至在起步阶段就抱有很高的期望。然而，生命科学的学习过程极为复杂，我希望大家能够保持一个良好、踏实的心态，认真对待教师布置的科研任务。不要一开始就好高骛远，而应该明白旦旦而学之，必有成功。
张强锋老师实验室介绍
张强锋实验室致力于新兴的人工智能和生命科学交叉领域研究，通过结合人工智能和大数据分析，进行结构生物学、基因组学、RNA 生物学等技术开发和科学问题研究，主要研究兴趣是开发和使用计算和实验相结合的方法来解释生物大分子（例如蛋白质，RNA，DNA）的结构和功能关系并重建它们的相互作用网络，并通过结构生物学和系统生物学来发现与蛋白质和 RNA 结构变化以及大分子相互作用异常相关的复杂疾病（包括癌症和传染病）的机制和可能的治疗方法。
我们长期为科研用户提供前沿资讯、实验方法、选品推荐等服务，并且组建了 70 多个不同领域的专业交流群，覆盖PCR、细胞实验、蛋白研究、神经科学、肿瘤免疫、基因编辑、外泌体、类器官等领域，定期分享实验干货、文献解读等活动。
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