专家点评
赵鑫教授
厦门大学附属第一医院
2024年NEN领域有多项值得关注的研究披露，主要集中于生物治疗。生物治疗包括干扰素-α和长效生长抑素类似物（SSA），常用的长效SSA主要为奥曲肽和兰瑞肽。
Ⅱ期SONNET研究发现，针对进展性胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET），兰瑞肽和替莫唑胺联合治疗有良好的抗肿瘤作用，且安全性可控，即使是在多数入组患者更具侵袭性的肿瘤生物学特征的情况下，这对于临床更棘手的患者无疑是一个福音。
既往探索中国GEP-NET患者使用兰瑞肽的数据较少，一项在香港台湾地区开展的真实世界研究填补了相关研究空白，并证实兰瑞肽在中国GEP-NET患者中具有与白种人及非中国人的亚洲人中有一致的疗效与可控的安全性。
SPINET研究是首个探索了兰瑞肽用于晚期支气管肺NET（BP-NET）典型类癌（TC）和非典型类癌（AC）患者的价值的Ⅲ期前瞻性研究，证实兰瑞肽用于生长抑素受体（SSTR）阳性晚期BP-NET患者有一定的潜力，并且耐受性良好，在保障患者生活质量方面表现出色。期待未来进一步的大规模研究明确其临床价值。
胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）术后辅助治疗方案存在一定争议。一项中国多中心回顾性研究收集真实世界数据，发现长效奥曲肽可能改善高复发风险的G2 PanNET患者辅助治疗的无病生存率（DFS）和总生存率（OS），或可作为其潜在的候选药物。但该研究是回顾性设计，具有一定的局限性，仍有待前瞻性研究验证该结果，为未来PanNET患者辅助治疗的方案制定作出贡献。
中国真实世界数据揭示，在晚期NENs患者中，和舒尼替尼、依维莫司相比，索凡替尼治疗的疗效显著更优，这一结果为未来患者管理提供了新的视角。有必要开展前瞻性研究来进一步验证这些结果，并为个性化治疗策略探索更多的预测性生物标志物。
作为一种基于血液的检测方法，NETest已在日本人群中首次被证实具有高灵敏度，可用于准确诊断NET，并初步评估肿瘤手术的治疗效果和监测治疗结果的临床意义。随着对NETest的研究继续进行，相信这种方法将在高风险人群筛查和疾病治疗监测中发挥重要作用。
目前，晚期GEP-NET一线治疗尚无标准治疗方案。尽管肽受体放射性核素治疗（PRRT）是NET领域的治疗热点之一，但多被探索用于后线。NETTER-2研究首次证实，和高剂量奥曲肽相比，¹⁷⁷Lu-Dotatate联合奥曲肽一线治疗新诊断的G2/G3分化良好的GEP-NET患者可显著改善无进展生存期（PFS）与客观缓解率（ORR）。
这些新进展为NEN临床诊疗带来了新的视野，也期待相关治疗方案在临床实践中为更多患者带来更好的预后。
专家简介
赵鑫 教授
肿瘤内科副主任医师 内科学博士
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分委会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会精准医疗专家委员会委员
中国医药教育协会第二届腹部肿瘤专业委员会委员
福建省抗癌协会神经内分泌肿瘤学会副组长
福建省海医会神经内分泌肿瘤学组组长
CACA神经内分泌肿瘤学会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会精准医疗专家委员会委员
福建省抗癌协会肿瘤内科青委会委员
福建省抗癌协会黑色素瘤专业委员会委员
福建省肿瘤防治联盟胃癌专业委员会委员
厦门市医师协会肿瘤医师分会青年委员会胃肠道肿瘤学组秘书
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会胃肠学组委员
前言
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的少见肿瘤，包括神经内分泌瘤（NET）和内分泌细胞癌（NEC）。它可发生于全身各处，其生物学行为呈高度异质性，既可为惰性生长，也可为侵袭性生长，甚至早期转移，且不同分级分期NEN的生物学特性和预后均有较大差异。如何攻克NEN这一临床难题一直是学界关注热点。
回顾2024年，NEN领域有着可圈可点的研究成果。借此良机，医脉通特邀请厦门大学附属第一医院医院赵鑫教授，深入解读2024年发布的NEN领域前沿进展，探究未来临床诊疗格局变化趋势，以期为患者带来更多希望。
一、SONNET研究：兰瑞肽和替莫唑胺联合治疗可作为进展性GEP-NET治疗选择
SONNET是一项开放、多中心、前瞻性的Ⅱ期研究1，旨在评估兰瑞肽（LAN）加替莫唑胺（TMZ）在不同治疗线数的进展性晚期或转移性G1/2胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET）或原发灶未知NET患者中的疗效。6个月时无进展的非功能性NET（NF-NET）患者被随机分配到6个月的LAN维持组或观察等待组，具有临床获益（PR、SD）的功能性NET（F-NET）患者继续接受LAN。主要终点是LAN联合TMZ治疗6个月时的疾病控制率（DCR）、疾病稳定（SD）率、部分缓解（PR）率和完全缓解（CR）率。
图1. SONNET研究设计
研究共纳入57例患者，80%以上为G2，80%以上既往接受过治疗，约半数还接受过肽受体放射性核素治疗（PRRT）治疗，因此入组患者有更具侵袭性的肿瘤生物学特征，亟需有效且可耐受的后续治疗。LAN和TMZ治疗6个月的DCR为73.5%。在进一步LAN维持治疗6个月后，54.5%的F-NET患者和71.4%的NF-NET患者达SD或PR，而观察等待的NF-NET患者组为41.7%。LAN联合TMZ方案在所有亚组中都有效。随访12个月时，中位PFS为11.1个月。除观察等待的NF-NET患者外，中位血清嗜铬粒蛋白A降低。与基因表达缺失相比，O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶启动子甲基化似乎更能反映对TMZ应答。在联合治疗期间，最常见的3/4级治疗期间出现的不良事件是恶心 (14%)、血小板减少（12.3%）和中性粒细胞减少（8.8%）。报告了4例死亡，原因是与研究药物无关的严重不良事件。
图2. SONNET研究疗效结果
综上所述，LAN联合TMZ是进展性GEP-NET患者的治疗选择，并且安全性可控。
二、香港台湾地区真实世界研究：中国GEP-NET患者使用兰瑞肽疗效良好
一项非干预性回顾性研究2，旨在评估兰瑞肽用于中国GEP-NET患者的真实临床实践中的疗效与安全性。该研究抽取了香港和台湾5家医院的病历（2021年7月至9月）接受了兰瑞肽注射的不可切除、转移性或局部晚期GEP-NET患者。主要终点为第48周（±4）的PFS率，次要终点包括第24周（±4）的PFS率。
结果显示，在入组的27例患者中，其中多为胰腺起源（73.9%），22例（81.5%）接受了48周的随访。24周的PFS率为0.96（95% CI：0.72 - 0.99），48周的PFS率为0.82（95% CI：0.53 - 0.94）。74.1%的患者发生过≥1次治疗突发不良事件，多为1级，无严重不良事件，无死亡报告。
图3. 真实世界研究PFS结果
总体来看，在真实世界中，兰瑞肽用于中国GEP-NET患者肿瘤控制率与耐受性良好，该结果与既往在白种人、日本人和韩国人患者中进行的研究结果相一致。
三、SPINET研究：兰瑞肽用于SSTR阳性晚期BP-NET患者有一定的潜力
双盲Ⅲ期SPINET研究3是迄今为止规模最大的探索生长抑素类似物（SSA）用于SSTR阳性晚期支气管肺NET（BP-NET）典型类癌（TC）和非典型类癌（AC）患者的前瞻性研究。研究计划纳入216例患者，实际纳入77例患者，双盲治疗阶段51例接受LAN，26例接受安慰剂；开放标签治疗阶段，22例原本接受LAN的患者继续接受LAN，19例原本接受安慰剂的患者在后续接受LAN。主要终点从双盲阶段的中心确证的PFS改为随机分配至LAN组患者的双盲或开放标签治疗阶段的中心确证的PFS。次要终点包括两组PFS、ORR、EORTC QLQ-C30评分等。
研究结果表明，接受LAN的患者在双盲和开放标签阶段的中位PFS为16.6个月，其中TC患者为21.9个月，AC为13.8个月。安慰剂组为13.6个月，尽管两组无统计学显著性差异（HR 0.94，P=0.866），但观察到了PFS数据上的改善，且LAN组的血清CgA和TGR也有所降低。
图4. SPINET研究PFS结果。（A）在双盲或开放标签治疗阶段，随机分配接受LAN的患者。（B）在双盲或开放标签治疗阶段，随机分配接受LAN的TC或AC患者。
患者不论接受LAN还是安慰剂，治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率相近（96.1% vs 96.2%），多为1-2级，LAN整体耐受性良好，且生活质量没有恶化。LAN用于SSTR阳性晚期BP-NET患者有一定的抗肿瘤潜力且安全性良好，但还需进一步验证。
四、回顾性队列研究：奥曲肽辅助治疗可改善高复发风险G2 PanNET患者DFS与OS
胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）根治性切除术后的辅助治疗缺乏循证数据，仍存在争议。一项中国多中心回顾性研究4旨在通过收集真实世界数据，验证长效奥曲肽是否是高复发风险G2 PanNET患者辅助治疗的潜在候选药物。研究纳入357例2008年至2020年间在6个研究中心接受根治性切除术的非转移性G2 PanNET患者（奥曲肽组，n=82；对照组，n=275）。采用倾向评分匹配和治疗权重逆概率分析来控制混杂因素。
结果显示，与对照组相比，奥曲肽组的无病生存率（DFS）和总生存率（OS）显著更优，36个月DFS率分别为93.3% vs. 79.3%（p=0.0124），60个月DFS率分别为71% vs. 67.6%（p=0.0124），60个月OS率分别为98% vs. 83.8%（p=0.0117）。
图5. 中国回顾性研究DFS和OS结果
多变量分析表明，长效奥曲肽辅助治疗与60个月时较高的OS相关（p=0.0270）。倾向评分匹配分析显示，奥曲肽辅助治疗与60个月时较高的DFS率（p=0.0455）和OS率（p=0.0190）相关。亚组分析表明，在淋巴结转移或Ki-67<10%的PanNET患者中，奥曲肽LAR与较高的DFS相关。
综上，在真实世界中，非转移性G2 PanNET根治性切除术后使用长效奥曲肽进行辅助治疗可能会改善DFS和OS，但还需设计合适的前瞻性研究来验证其确切的临床价值。
五、中国真实世界研究：晚期NEN患者中，索凡替尼疗效优于依维莫司和舒尼替尼
既往随机对照研究已证实索凡替尼、依维莫司和舒尼替尼在晚期NEN患者中的疗效，一项回顾性研究5比较了临床实践中三种药物用于中国患者的疗效与安全性，研究纳入2020年7月至2023年4月期间接受索凡替尼、依维莫司和舒尼替尼治疗的局部晚期、不可切除或转移性晚期NEN患者，患者至少接受过1个月的靶向治疗。采用反概率加权（IPW）与倾向评分（PS）匹配的方法来调整基线特征的偏差。主要终点为PFS，次要结果包括ORR、疾病控制率（DCR）和不良事件（AE）。
该研究分别纳入了123例、56例和68例接受过索凡替尼、舒尼替尼和依维莫司治疗的患者。在调整混杂因素之前，与舒尼替尼和依维莫司相比，胰腺NEN（pNEN）一线治疗中使用索凡替尼的比例较低（11.1% vs. 22.1%，P=0.057）。在胰腺外NEN（epNEN）中，索凡替尼组和依维莫司组在既往治疗和肿瘤特征方面存在显著差异（P<0.05）。IPW调整后，这些差异消除（P>0.05）。与依维莫司或舒尼替尼相比，索凡替尼不论是在pNEN患者中（8.30个月 vs. 6.33个月，HR 0.592，P<0.001）还是在epNEN患者中（8.73个月 vs. 3.70个月，HR 0.608，P<0.001）都取得了更好的中位PFS。
值得注意的是，性别为男性（HR 1.75，P=0.001）、功能性NEN（HR 2.09，P=0.01）、Ki-67 >20%（HR 12.7，P=0.004）、既往接受过SSA治疗（HR 1.73，P=0.001）、携带胚系基因突变（HR 5.62，P<0. 001）、分化不良（HR 7.45，P<0.001）、肝转移（HR 1.72，P=0.001）和经过多线治疗（二线治疗 HR 1.62，P=0.04；≥3 线治疗 HR 1.88，P=0.01）被确定为更差的PFS的预后因素。相反，剂量调整（HR 0.63，P=0.009）和使用索凡替尼治疗（pNEN HR 0.58，P<0.001；epNEN HR 0.62，P=0.002）与较长的PFS相关。
图6. 中国真实世界研究PFS结果。（A）未调整队列的pNEN患者（B）IPW调整队列的pNEN患者（C）未调整队列的epNEN患者（D）IPW调整队列的epNEN患者。
真实世界数据揭示，在晚期NENs患者中，索凡替尼治疗的PFS获益更优，结合识别出的影响生存结局的临床特征，可能为在中国的晚期NEN患者中选择靶向药物提供启示。这些结果应在设计良好的前瞻性研究中进一步验证，以探索特定分子生物学标志物，从而促进晚期NEN的个性化治疗进展。
六、初步验证NETest用于日本GEP-NET患者的临床价值
NETest是一种基于血液的多基因检测方法，旨在评估患者体内NEN的活性。该测试通过检测血液中特定基因的表达水平，为肿瘤活性和进展提供参考。这种非侵入性诊断方法为患者和医护人员提供了更方便的监测手段，特别是在需要频繁监测的情况下。
一项日本研究6收集了2021年至2023年期间35例GEP-NET患者的血液和临床数据。其中27例起源于胰腺，8例起源于胃肠道。在送往实验室的69份样本中，56份（81.2%）进行了NETest检测。诊断灵敏度为97.1%。在接受R0切除术的3例患者和接受PRRT治疗的4例患者中，NETest评分的变化与疾病进展密切相关。由此可见，在日本人群中，NETest显示出很高的诊断效率和准确的治疗监测能力。
七、NETTER-2研究：¹⁷⁷Lu-Dotatate可用于GEP-NET一线治疗
一项国际、多中心、随机、开放标签、Ⅲ期NETTER-2研究7-8显示，在226例未经治疗的SSTR阳性晚期G2/G3，分化良好的GEP-NET患者中，与高剂量奥曲肽相比，¹⁷⁷Lu-Dotatate联合奥曲肽一线治疗可显著改善ORR（43% vs. 9.3%，P<0.0001）和中位PFS（22.8 vs. 8.5个月，P<0.0001），PFS获益在各亚组中趋于一致。¹⁷⁷Lu-Dotatate有望成为该类患者新的一线治疗选择。
图7. NETTER-2研究PFS结果
图8. NETTER-2研究PFS亚组分析结果
该研究曾于2024 ASCO GI、ENETS、ESMO等大会披露结果，现已正式发布于顶级期刊《The Lancet》。相关内容可见往期推文：
* ¹⁷⁷Lu-Dotatate尚未在中国获批上市，本文仅作研究解读。
参考文献：（向上滑动阅览）
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2. Chen JS, Bai LY, Cheng HH, et al. Real-World Study of Lanreotide Autogel in Routine Practice in Patients with Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors (GEP-NETs) in Hong Kong and Taiwan. Oncol Ther. Published online August 31, 2024.
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审批号：SMA-CN-000282
有效期限： 2025年12月3日
编辑：Amaia
审校：Dreams
排版：Squid
执行：Squid
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