TYK2格局之变：中国自免玩家进击best in class|制剂|单抗|替尼|治疗|银屑病|靶点

在肿瘤领域快速崛起之后，中国药企又开始围攻自免领域这片高地。

近日，益方生物的TYK2变构抑制剂D-2570公布II期结果，近半数斑块状银屑病患者的皮损完全清除。银屑病口服药物的竞争格局可能要变天了。

粗略来看，D-2570的整体疗效数据不仅超越现有的两款口服药物，同时可以比肩强生的口服IL-23R拮抗剂JNJ-2113，摸到了best in class分子的门槛。

银屑病领域代表性口服药物II期研究数据

注：PASI为银屑病面积及严重指数，用于记录患者的皮肤红肿程度、鳞屑厚度和范围、瘙痒程度等表现，以评估病情和药物疗效。PASI 75指评分降低75%及以上，PASI 90和PASI 100以此类推。

D-2570是中国药企在自免领域开始突围的一个例证。凭借极强的跟随策略以及不断进化的创新能力，国内药企已渗透布局JAK、CD19、IL-17、TNF-α和PDE等大多数热门自免靶点赛道，覆盖银屑病、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病（COPD）等大病种，一些潜在BIC分子开始出现。

在火热的出海潮中，国产自免新药也开始成为跨国药企的掘金地。海内外自免领域的研发落差，正逐步缩小。

TYK2抑制剂格局将变

由于病因复杂，银屑病药物的口服治疗难题一直未得到圆满解决。从“银屑病（psoriasis）”第一次被正式报道[1]到现在已经过去200多年的时间，然而迄今为止仅有两款口服药物——阿普米司特（PDE4抑制剂）和氘可来昔替尼（TYK2变构抑制剂）成功上市，这足以说明口服银屑病药物开发壁垒突破之难。

虽然阿普米司特是率先破局的选手，在银屑病领域已有十年应用历史，但是这款药物的疗效并不算突出，与IL-17A抗体等生物制剂相比有一定的差距。另一个不足之处是，阿普米司特的用药频率为每日2次，并且需要剂量滴定，对患者来说还不够便利。

阿普米司特的作用机制是迂回式的，通过抑制PDE4干扰部分炎症细胞的活动来间接减少促炎因子的分泌，区别于细胞因子抑制剂的“正面硬刚”式打法。这也许是阿普米司特疗效欠佳的原因。

阿普米司特疗效不足给TYK2抑制剂接棒冲刺银屑病口服治疗难关留下了想象空间。

药物研发者们已经在TYK2的家族成员JAK1/2/3身上进行过多次尝试，但因无法实现高选择性抑制而疗效平平。直到有研究报道TYK2是调控关键细胞因子IL-17和IL-23响应的关键角色，让选择性抑制TYK2成为银屑病口服药物新的突围方向。

TYK2抑制剂的研发方向分为竞争性抑制剂和变构抑制剂，前者选择与ATP竞争结合催化位点（JH1结构域）以降低TYK2被激活的概率，而后者选择结合变构位点（JH2结构域）以断绝ATP激活TYK2的可能。

竞争性抑制剂的缺点在于总有“漏网之鱼”可以活化TYK2，从这一点来看，可以将ATP结合TYK2的可能扼杀在摇篮之中的变构抑制剂更有优势。

百时美施贵宝在TYK2赛道第一个闯关成功——氘可来昔替尼在2022年通过了FDA的审批考验。氘可来昔替尼作为一款每日1次使用的口服药物，在用药便利性上已经有所提升，但是疗效仍然不如生物制剂，也给后来者留下了优化空间

作为JAK抑制剂的资深玩家，辉瑞也在TYK2靶点有过尝试，但其选择的是竞争性抑制剂的开发策略。

Ropsacitinib（PF-06826647）对斑块状银屑病的治疗效果还算不错，在PASI 75指标上可以与安慰剂拉开61%的差距，与氘可来昔替尼在II期研究中的表现相近。遗憾的是，Ropsacitinib作为一款TYK2竞争性抑制剂，无法避开对JAK的影响，导致其安全性风险较高[4]。目前，辉瑞已放弃推进开发Ropsacitinib的银屑病适应症，转而探索对其他自免疾病的治疗潜力。

中国药企对优化TYK2抑制剂的热情极高，全球几乎一半（23/50）的TYK2抑制剂来自于中国，也有多款国产TYK2抑制剂披露过临床数据，其中ESK-001（海思科）的权益已被转移至海外药企Alumis手中。

从疗效数据来看，ESK-001治疗斑块状银屑病在高剂量下与氘可来昔替尼相当；HS-10374（翰森制药）和ICP-488（诺诚健华）的II期研究数据还没有表现出成为超越氘可来昔替尼的BIC分子的潜力。益方生物的D-2570在斑块状银屑病上的II期数据首次帮助中国药企在TYK2抑制剂赛道上跑赢海外药企。

数据显示，口服D-2570治疗12周后，85%-90%的患者可以达到PASI 75，70.7%-77.5%的患者可以达到PASI 90，39%-50%患者可以达到PASI 100。这样的数据已经远超同赛道选手，并且接近生物制剂的疗效。

口服银屑病赛道仍然有很大的想象空间。在自免领域的火热发展之下，随着更多的国产TYK2抑制剂公布临床数据，或许这一赛道也将成为海外药企挖掘宝藏的目标。

中国玩家打响自免突围赛

国产TYK2抑制剂的突破，其实也是中国药企在自免领域开始突围的一个缩影。

在全球细分疾病药物市场中，自免领域所占的份额仅次于肿瘤，持续孕育出阿达木单抗、度普利尤单抗和乌司奴单抗这些百亿美元分子，也成就了艾伯维、赛诺菲和强生等自免巨头。与海外玩家进击自免的一派火热形成鲜明对比的是，聚焦该领域的国内企业并不多，研发实力还比较薄弱，但这种情况正在悄然转变。

通过跟随式开发策略，国内药企已经迅速渗透JAK、CD19、IL-17、TNF-α和PDE等大部分热门自免靶点赛道，覆盖了银屑病、特应性皮炎、COPD等大病种，而在TYK2、IL-4Rα、TSLP、IL-12p40等靶点上还涌现了研发进度全球前3或前5的国产自免新药分子。从供给端开始，国内外自免领域的研发差距逐渐缩小。

比如IL-17赛道，全球共有69款在研产品，其中由中国企业原研开发的有33个，近乎占据半壁江山，而且已经有一些成果产出。在今年8月，恒瑞医药的夫那奇珠单抗和智翔金泰的赛立奇单抗于同一天获批上市，一举打破同类进口药物的长期独占局面，为中国银屑病患者带来治疗新选择。

长久以来，国内自免市场其实还没被很好地开发，即便近年来有进口的自免药物陆续进入中国市场，但由于药品定价、疾病认知、治疗意识等现实因素，患者用药的可及性和依从性仍有待提升，这也是国内企业挖掘存量和增量空间的机会。

在度普利尤单抗统治的IL-4Rα赛道，国内药企也正迎头赶上。石药集团/康诺亚的司普奇拜单抗突破在前，于今年9月获批上市，在同类中拿下全球第2的名次；紧随其后还有8款处于临床III期阶段的国产IL-4Rα单抗。

无法否认，国内玩家在某些自免领域已有扎堆内卷之势，但也正是通过内卷的洗礼，中国创新才得以快速成长，进而蜕变出了全球竞争力，有了更多的出海场景。

就以TSLP赛道而言，全球仅有安进/阿斯利康的tezepelumab一款获批上市。近日，博奥信/正大天晴的BSI-045B（TQC2731）率先在国内启动了治疗哮喘的III期临床，这是国内首款、全球第2款进入III期阶段的TSLP单抗。

已有海外伙伴认可BSI-045B的潜力。在今年11月，Aclaris Therapeutics从博奥信引进了该药物在内的两款TSLP靶向药物。据新闻稿介绍，另一款合作药物BSI-502是一种处于临床前的潜在BIC新型TSLP/IL-4R双抗。交易公布当天，Aclaris Therapeutics股价即大涨53%。

恒瑞的TSLP单抗SHR-1905（AIO-001）在更早时候出海，而后又被跨国药企收入囊中。2023年11月，Aiolos Bio以2500万美元首付款拿到SHR-1905除大中华区外的全球独家权益，公司创始人认为SHR-1905是该赛道“潜在的游戏规则改变者”。在增强效力和延长半衰期的技术加成下，SHR-1905有望实现每6个月给药一次，可能重新定义护理标准；Tezepelumab则是每4周给药一次。

紧接着，在今年1月，Aiolos Bio被GSK以10亿美元首付款收购，核心原因就是看中了其唯一管线SHR-1905，GSK认为该药物具有BIC潜力。

透过海外公司的动作，我们能进一步清晰地感知到，中国企业完全有能力在自免领域打造出真正差异化的创新药物，而非仅陷于低层次内卷。近期国产自免T细胞衔接器（TCE）的出海潮，也是很好的佐证。这些播撒的青苗种子，相信有不少会迎来收获的那一天。

- 上下滑动查看参考资料 -

[1]Robert Willan MD FRS (1757-1812): dermatologist of the millennium. Journal of the Royal Society of Medicine. 1999. 92(6):313–318.

[2]Novel Therapies in Plaque Psoriasis: A Review of Tyrosine Kinase 2 Inhibitors. Dermatol Therapy. 2023. 13:417–435.

[3]https://irp.cdnwebsite.com/8e9b9820/files/uploaded/PTGX_Corp%20Deck_3.7.23%20FINAL%20for%20upload__.pdf

[4]Oral tyrosine kinase 2 inhibitor PF-06826647 demonstrates efficacy and an acceptable safety profile in participants with moderate-to-severe plaque psoriasis in a phase 2b, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Journal of The American Academy of Dermatology. 2022. 87(2):333-342.

欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。

免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

精彩预告

线上直播