Science｜肝脏迷走神经调节昼夜食物摄入|下丘脑|弓状核|细胞|节律|迷走神经|高脂肪

撰文丨十一月

倒夜班或者倒时差所导致昼夜节律不同步对健康和代谢有害，但是昼夜时钟同步或者不同步的信号是如何在不同组织间进行传递的仍不清楚。哺乳动物的昼夜节律是由视交叉上核所控制的，视交叉上核通过光信号将身体的节律设置为24小时的周期，启动关于昼夜时钟相关转录-翻译反馈环路【1】。肝脏中的昼夜时钟相关基因的转录-翻译返回环路具有可调节性，对于维持昼夜节律以及代谢稳态非常关键【2-3】。但肝脏是如何实现昼夜节律异步对食物摄入调节的机制尚不清楚。为了回答这一问题，美国宾夕法尼亚大学Mitchell A. Lazar研究组在Science上发文题为Hepatic vagal afferents convey clock-dependent signals to regulate circadian food intake。

REV-ERBa和REV-ERBb核受体是时间代谢稳态的重要调节因子，它们的缺失会导致生物体内昼夜节律失去同步化。为了研究肝脏与大脑时如何交流昼夜节律信号的，作者们在肝脏中实现了在肝脏细胞中进行REV-ERB双敲除（HepDKO）。该模型消除了在生殖细胞中敲除REV-ERB对发育造成的潜在影响，从而评估肝脏与大脑之间在昼夜节律改变中信息交流。作者们发现肝脏细胞中REV-ERBs的缺失会导致时钟输入基因表达的破坏，从而导致食物正常摄入模式的中断（图1）。HepDKO会导致小鼠无论是短时间还是24小时周期内均摄入更多的食物。

图1 肝脏细胞中昼夜节律失调会导致食物摄入模式受到影响

食物摄取的中心环节是下丘脑弓状核，节律变化影响食物摄取行为。作者们发现肝细胞REV-ERBs缺失破坏了下丘脑弓状核中昼夜节律相关的转录组，但是并不会影响分子时钟基因的节律性表达。但是HepDKO是否通过神经信号改变下丘脑弓状核中的基因转录转录以及小鼠的食物摄取模式还并不清楚。

肝脏通过肝脏迷走神经（Hepatic vagus nerve，HVN）将代谢信号传递给大脑，因此作者们考虑肝脏迷走神经可能发出信号影响昼夜节律食物摄取模式。为此，作者们通过手术切除了肝脏迷走神经，作者们发现肝脏迷走神经切除对于下丘脑弓状核分子时钟影响很小，但是会抑制HepDKO食物摄取模式中断的影响。在切断肝脏迷走神经之后，HepDKO动物的摄取量比对照组显著减少。

高脂肪饮食喂养以及饮食诱导肥胖会导致小鼠摄取更多的脂肪，并且会破坏肝脏中分子时钟基因的表达。通过使用药物恢复肝脏分子时钟的可以防止肥胖。因此作者们希望用高脂肪饮食喂养来检测肝脏迷走神经在节律信号变化传递中的作用。与先前研究一致，高脂肪饮食会导致肝脏中分子时钟基因的表达，而在切除肝脏迷走神经后，小鼠在高脂肪饮食条件下体重增加显著降低。

总的来说，作者们的工作发现肝脏迷走神经通过会将分子时钟功能障碍信号传递给大脑，导致食物摄取模式改变。因此，肝脏迷走神经切开术可以防止高脂肪饮食增加引起的摄取中断，并减少体重增加和肥胖的风险。这些结果说明肝脏和大脑通过肝脏迷走神经交流控制昼夜节律变动下的食物获取模式，也确定了肝脏迷走神经可以作为肥胖的潜在治疗靶点。

原文链接：http://doi.org/10.1126/science.adn2786

制版人：十一

参考文献

1. C. Dibner, U. Schibler, U. Albrecht,Annu. Rev. Physiol.72, 517–549 (2010).

2. D. Guan, M. A. Lazar,J. Clin. Invest.131, e148278 (2021).

3. D. Guan et al.,Science369, 1388–1394 (2020).

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