脂肪肝的罪魁祸首不是脂肪？别忽略了这个……|线粒体|肝细胞|脂肪肝|脂肪酸|脂质

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从代谢的角度讲脂肪肝

撰文丨Key

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种常见的肝脏疾病，指在没有明显的酒精摄入情况下，肝脏出现脂肪积累。NAFLD可以表现为单纯性脂肪肝或进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者可能进一步发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。

近年来随着分子生物学、遗传学和免疫学多学科技术发展，研究人员从分子水平对NAFLD不同病理过程进行了探索，不断提供更好的诊断评估方法、发病机制、形态学特征和疾病进展的预测标志物。

在今年的美国肥胖周会议（ObesityWeek 2024）上，来自美国德州达拉斯西南医学中心的Jeffrey D. Browning教授从代谢角度，深入探讨NAFLD发病机制最新视角。本文将梳理精彩内容，以饕读者。

图1 Jeffrey D. Browning教授会议截图

NAFLD：肝细胞脂质代谢异常与线粒体功能衰竭的双重影响

首先，Jeffrey D. Browning教授讲到，NAFLD是一种与肥胖、糖尿病和代谢综合征相关的肝脏疾病，其特点是肝脏中甘油三酯的异常积累。NAFLD的发病机制涉及多个方面，包括肝细胞脂质代谢异常、线粒体功能衰竭等诸多因素。

肝细胞脂质代谢异常与NAFLD

肝脏摄取脂肪酸增多，尤其是在胰岛素抵抗的情况下，游离脂肪酸（FFA）逃离脂肪组织并被肝脏吸收。过量FFA流入肝细胞引起的脂毒性与NAFLD进展息息相关。此外，肝脏脂肪酸从头合成（DNL）增多，由糖酵解产生的乙酰辅酶A（acetyl-CoA）通过乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶等酶催化合成。DNL可改善NAFLD的脂肪变性，但过度的DNL也会导致脂肪酸氧化减少，进一步加剧肝脂肪变性。

图2 肝细胞脂质代谢异常与NAFLD的关系（来源：讲者PPT）

线粒体功能衰竭与NAFLD

其次，线粒体在NAFLD发病进程中起着重要作用。肝脏线粒体在脂肪酸β氧化中起关键作用，其功能完整性确保了β氧化、游离脂肪酸和三羧酸循环的正常运行。线粒体功能障碍，尤其是脂肪酸β氧化的减少，会导致肝脏中脂肪酸不能被完全氧化分解，引起脂质过度蓄积，引发NAFLD[1]。

图3 线粒体功能衰竭与NAFLD的关系[1]

NAFLD患者的代谢失衡：

酮体生成减弱与糖异生显著增加

酮体生成作用减弱

在生理条件下，acetyl-CoA用于酮体生成的比例为86±2%，而在NAFLD患者中，仅为77±2%，血清β-羟基丁酸浓度比对照组低30%[2]。同时血清β-羟基丁酸浓度与肝脏脂肪含量呈负相关，生酮不足加重了高脂饲料喂养的小鼠的肝脏炎症和肝损伤。另外，生酮不足会增加脂肪的从头合成，因为更多的acetyl-CoA会被柠檬酸合酶催化转化为柠檬酸。

在禁食12和24h条件下，NAFLD患者肝脏acetyl-CoA流入三羧酸循环分别是正常人的2倍和1.4倍，这与肝甘油三酯含量、糖异生率、血糖浓度呈正相关。结合上述的酮体生成减弱，Jeffrey D. Browning教授强调，NAFLD患者肝细胞中过量的acetyl-CoA更容易通过三羧酸循环，从而降低脂肪消耗。

肝脏糖异生显著增加

NAFLD患者的肝脏中糖异生过程出现了显著提升。

一方面，肝脏类固醇激素合成中间体增多。在肥胖个体的肝脏内，CYP17A1的基因表达水平显著上调，这一变化直接导致了17α-羟孕酮这一类固醇激素合成中间产物的积累增多。17α-羟孕酮具有与糖皮质激素受体相结合的能力，这种结合能够进一步激活肝脏内糖异生的关键酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的基因表达，从而引发血糖水平的上升。

另一方面，肝细胞内部的内质网应激反应。肥胖不仅会导致脂肪组织发生内质网应激，同样也会在肝脏中引发一种相对温和的内质网应激状态。这种低度的内质网应激，类似于一种慢性低度炎症反应，能够促使ATF4基因的表达量增加。ATF4基因上调会触发去泛素化酶USP14基因的表达增强。USP14酶的作用在于使其目标蛋白CBP/p300发生去泛素化，这一过程使得CBP/p300更加稳定，并促进其与CRTC2和CREB蛋白形成复合物。这一复合物的形成能够上调PEPCK和G6Pase的表达水平，进而加剧糖异生的进行。

因此，NAFLD患者的肝脏通过多种信号通路的激活，显著增强了糖异生途径，从而增加了肝糖原的输出量。

乙酰辅酶A：NAFLD发病中的代谢枢纽与风险因子

众所周知，acetyl-CoA是机体生化代谢中的一个枢纽型物质，糖、脂肪、氨基酸都能通过分解代谢产生acetyl-CoA，acetyl-CoA也可以合成脂肪酸、胆固醇、酮体等物质。

结合上述内容，Jeffrey D. Browning教授继续分享到，acetyl-CoA在NAFLD的发病中起着至关重要的作用。

首先，在NAFLD患者中，acetyl-CoA可作为脂质合成的原料。当细胞内乙酰辅酶A水平过高时，它可促进脂肪酸的从头合成，进而加重肝脏的脂质堆积。

其次，线粒体是细胞内的“能量工厂”，负责产生ATP，acetyl-CoA作为三羧酸循环的关键中间产物，在能量代谢中发挥着重要作用。在NAFLD患者中，由于线粒体功能障碍，acetyl-CoA的氧化磷酸化过程可能受到抑制，导致ATP生成减少。同时，acetyl-CoA可作为组蛋白乙酰化的底物，影响基因的转录活性。在NAFLD患者中，肝细胞内acetyl-CoA水平的升高可能促进组蛋白乙酰化，进而改变表观基因组状态，影响基因表达。

最后，有研究表明，acetyl-CoA代谢的失调可能与DNA损伤和修复过程有关。在NAFLD患者中，acetyl-CoA的代谢异常可能导致DNA损伤标志物（如γH2AX）的水平升高，进而增加患肝细胞癌的风险[3]。

小结

NAFLD的发病并非仅由脂肪积累所致，乙酰辅酶A的代谢失衡在其中起着至关重要的作用。NAFLD是一种代谢性疾病，对多个系统产生影响。因此，NAFLD的治疗策略不应局限于以肝脏为中心，而是应从多学科中获得综合治疗策略。这一新视角不仅为我们深入理解NAFLD的发病机制提供了新的线索，也为未来的临床治疗和预防策略提供了新的思路。

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参考来源：

[1]. Inigo M, Deja S, Burgess SC. Ins and Outs of the TCA Cycle: The Central Role of Anaplerosis. Annu Rev Nutr. 2021 Oct 11;41:19-47.

[2]. Lu Q, Tian X, Wu H, et al. Metabolic Changes of Hepatocytes in NAFLD. Front Physiol. 2021 Aug 30;12:710420.

[3]. Assante G, Chandrasekaran S, Ng S, et al. Acetyl-CoA metabolism drives epigenome change and contributes to carcinogenesis risk in fatty liver disease. Genome Med. 2022 Jun 23;14(1):67.