脯氨酰异构酶（Prolyl isomerase，Pin1）的过表达是肿瘤发生的重要驱动因素。目前，针对Pin1靶点的药物研究主要集中在共价抑制剂上，如KPT-6566和BJP-07-017-3等。
然而，加州大学河滨分校的研究者在最近发表的一篇PNAS论文中，提出了一种新的Pin1降解剂设计策略，即“分子撬棍”（molecular crowbars）策略，可以更有效地降解Pin1。
具体来说，研究人员首先通过DELFIA竞争性结合实验（评估化合物与Pin1的结合能力）和变性热漂移实验（评估化合物对Pin1热稳定性的影响），对一系列已知的Pin1抑制剂进行评估。结果发现，共价抑制剂会导致Pin1热稳定性降低。基于此，他们提出假设，蛋白质热失稳与细胞内蛋白质降解之间可能存在关联。
图1. BJP-07-017-3结构
接下来，研究人员基于一款已知的Pin1抑制剂 BJP-07-017-3的结构 ，设计 并合成了一系列新的Pin1配体，并对它们进行结构-活性关系（SAR）研究。结果显示，高结合亲和力和热失稳是Pin1降解剂发挥效力的关键特征。然后，他们选择了其中两种表现优异的Pin1降解剂——158H9和164A10，进行进一步的评估。
图2. Pin1降解剂SAR研究
然后，通过使用蛋白酶体抑制剂，研究人员证实了Pin1降解剂是通过蛋白酶体途径来降解Pin1的。
图3. Pin1靶向剂通过蛋白酶体导致Pin1降解
后续的溶液NMR实验发现，Pin1降解剂不仅影响结合位点附近的氨基酸残基，还改变了螺旋D和环FG的构象。X射线晶体学实验发现，Pin1降解剂与Pin1共价结合后，会导致螺旋D的展开和环FG的移动，从而暴露出疏水残基。
图4. 溶液NMR表征配体与Pin1的结合
最后，研究人员提出了“分子撬棍”机制，即Pin1降解剂通过破坏蛋白质稳定相互作用，诱导其构象变化，使得蛋白质更容易被蛋白酶体降解系统识别，从而促进Pin1的降解。
这种机制如图使用“撬棍”一样，通过施加外力破坏物体的稳定性，使其更容易被降解，因此被形象地命名为“分子撬棍”。
图5. “分子撬棍”诱导Pin1降解的机制的示意图
论文通讯作者Maurizio Pellecchia教授表示：“‘分子撬棍’机制是独一无二的，它可能适用于其他药物靶点。相较于单纯的抑制，诱导细胞降解过表达的致癌酶活性，是一种更为有效的策略。”
参考资料：
[1] Giulia Alboreggia et al. Targeted degradation of Pin1 by protein-destabilizing compounds. PNAS（2024）
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2403330121
[2]https://medicalxpress.com/news/2024-11-molecular-crowbar-protein-degradation-strategy.html
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