《清明上河图密码》主要围绕的是赵不尤（张颂文 饰）、温悦（白百何 饰）、老爹赵离（侯岩松 饰）、赵墨儿（张耀 饰）、赵瓣儿（夏梦 饰）一家五口被迫卷入“梅船案”后，发生的一系列探案故事。在探案过程中，赵家五口不仅捍卫了小家的幸福，也守护了东京城百姓的安乐。

虽是公认的千古名画第一巨作，但大部分人对这幅画的了解甚少。随着后世的深入探索，这才惊觉画作内容之宏伟，每一位行人、每一处置物，都记录着那个时代的真实面貌，堪称北宋百科全书。就连画家张择端本人都是神秘莫测，史书上对他的记载只有寥寥85个字的跋文，真实的张择端到底是什么神仙高人剧中，张择端原本就是个热爱绘画的人，善于观察身边事物，他在创作最低谷的时候结识了赵不尤，赵不尤的一句话“人才是魂”，点醒了张择端，并给了他创作《清明上河图》的灵感和动力，也为赵不尤等人的破案过程埋下了伏笔。

解锁完了剧中张择端“北宋天眼”的身份，让我们再来看看主线剧情。和以往的探案剧不同，《清明上河图密码》启用的是素人探案视角，这一大家子原本没有“神探”的光环，头衔最大的赵不尤都只是大理寺一个默默无闻的贴书小吏，妻子温悦则经营着一家伞铺，全家最大的指望就是可以早点赚钱换大房子，在东京城，他们一家是最平凡普通的烟火日常。