作者 | 代宛蓉1，彭霞1，孙鹏1，郝家鹏2
单位 | 毕节市中医医院1.检验科，2.肿瘤科
前言
多发性骨髓瘤是血液科常见的恶性肿瘤，临床表现多种多样，初诊时患者常因骨痛、肾功能损害、感染等而就诊于骨科、肾内科、呼吸内科等科室而非血液科；
首诊医生根据职业习惯往往开出的检查项目大多与本科常见疾病相关，容易引起误诊、漏诊，成为困扰临床的一大难题。
在本案例中，检验科因血液标本分离异常这一细节发现端倪，各专业组间相互协作，通过与临床的充分沟通与合作，一步步抽丝剥茧，最终确诊了一例以消化道症状为主要表现的多发性骨髓瘤，为患者及时诊治赢得了时间，充分体现了检验科在参与临床决策中的重要作用。
案例经过
患者，女，69岁，因“反复腹部胀痛1年，加重1周”入住笔者所在医院的脾胃病科，病程中伴有恶心、呕吐、食欲下降的症状。
入院随即完善实验室检查（血常规、凝血、肝肾功能、传染病筛查等），检验科收到该患者标本后立即按照操作程序对标本进行前处理，很快便发现该患者的免疫、生化项目标本（使用添加促凝剂的采血管）经过离心后，仅分离出极少量血清，无法进行上机检测。（见图1）
图1 标本离心外观
正常情况下，血液标本经离心处理后分离出的血清量应该占总采血量的40%-50%，这个标本的异常表现，立刻引起了免疫、生化组医生的高度重视，工作中我们发现血清量减少往往会出现在以下几种情况：
（1）真性红细胞增多症，或慢性缺氧（肺心病、长期居住于高原地区等）使红细胞代偿性增高，或体液丢失（呕吐、腹泻等）使血液浓缩，从而引起相对红细胞增多，分离出的血清量减少；
（2）浆细胞系统疾病（如多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症等）时，因克隆性浆细胞恶性增殖，分泌大量异常单克隆免疫球蛋白，即M蛋白，高含量的M蛋白增加血清密度和血清黏度，使血清和红细胞分离不良，导致分离的血清量减少；
（3）使用碘化造影剂进行造影和介入治疗及透析患者从透析管采集的血液标本，因为造影剂和透析液也会增加血清密度和/或血液黏度，使血清和红细胞混合，导致不能有效分离出血清。
此时，刚出炉的血常规结果显示：红细胞1.39×1012/L（↓）、白细胞2.99×109/L（↓）、血小板36.0×109/L（↓）、血红蛋白56g/L（↓）（见图2）。
这条有力的“证据”帮我们排除了红细胞相对增多引起的血清分离不足，同时将更大的可能性锁定在“浆细胞系统疾病”上（因浆细胞恶性增殖，会影响骨髓正常造血功能，导致“粒、红、巨三系减少”）。
图2 血常规结果
在提醒临检组的同事推片镜检的同时，笔者与临床医生取得了联系，建议医生考虑血液系统相关疾病，不排除多发性骨髓瘤或巨球蛋白血症可能。
临床医生通过再次详细的问诊，了解到该患者既往因“胸椎骨折”于外院行手术治疗（具体不详），现时感背部、腰部、双上肢疼痛，此次入院胸部CT提示“肺部感染”。
与此同时，临检组的同事回复：血涂片镜下见红细胞缗钱状排列（见图3）。
图3 红细胞缗钱状排列（血涂片）
“骨痛”、“感染”、“三系减少”、“红细胞缗钱状排列”——这一系列的信息高度提示这个患者有可能就是一个“多发性骨髓瘤”。
遂建议临床医生进一步完善：血清蛋白电泳、免疫固定电泳、骨髓穿刺活检、流式细胞学等实验室检查以明确诊断。生化、免疫标本经一系列处理后（详见检验案例分析）完成了上机检测。后续检验结果回报如下(见图4-7)：
生化检查：总蛋白102.2g/L（↑），白蛋白18.04g/L（↓），球蛋白84.2g/L（↑），白球比0.21（↓）；血清蛋白电泳：发现M蛋白条带，建议结合血清免疫固定电泳结果分析；
免疫固定电泳：IgA阳性（+），λ轻链阳性（+）；骨髓涂片：多发性骨髓瘤骨髓象，原始及幼稚浆细胞占84.4%，该类细胞胞体呈长椭圆形，胞核偏位，多呈类圆形，可见双核，核染色质排列紊乱，部分细胞可见1-2个大而清晰核仁，胞浆量丰富，染灰蓝色，成熟红细胞呈缗钱状排列。
图4 生化检查结果
图5 血清蛋白电泳
图6 免疫固定电泳结果
图7 骨髓涂片结果
结合患者病史、临床特点、辅助检查，最终考虑诊断为多发性骨髓瘤IgA-λ型，转入肿瘤科治疗。
案例分析
临床案例分析
多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性增殖性疾病，以克隆性浆细胞大量分泌单克隆免疫球蛋白为特点，好发、高发于老年群体。其病因复杂，起病隐匿，临床表现多种多样，不具有特异性。
常见的症状有骨痛、贫血、出血、反复感染、肾功能损害、高黏滞血症等，因此大部分多发性骨髓瘤患者首次就诊往往去到而是骨科、肾病科、感染科等，并非血液科；
首诊医生根据职业习惯往往开出的检查项目大多与本科常见疾病相关，加之缺乏对多发性多发性骨髓瘤的认识容易引起漏诊，延误疾病的诊治[1]。
在本案例中，患者因“反复腹部胀痛”入住脾胃病科，以腹痛、腹胀，伴恶心、呕吐、食欲下降为主要表现，在首次问诊过程中，患者未提及骨痛症状和“胸椎骨折”的既往史。
腹痛、腹胀既是胃肠道疾病的常见症状，亦是其它系统疾病常见的消化道表现，正因为它的非特异性有时反而易引起临床医生的忽略。
检验科医生通过血液标本分离异常这一细节发现端倪，一步步抽丝剥茧找出“真凶”，为患者及时诊治赢得了时间，体现了检验科在参与临床决策中的重要作用。
引起多发性骨髓瘤患者消化道症状的机制可能有：骨髓瘤髓外浸润侵及胃肠道，可出现腹痛、腹泻、消化道出血等症状；
大量的轻链片段和不同类型淀粉样纤维可弥散至血管外，与其他物质一起沉积于全身组织中，若侵犯胃肠道可引起消化系统淀粉样变；
骨质破坏可引起高钙血症和纤维化，造成肠蠕动减弱、排空时间延长，进而引发便秘；也可刺激胃肠道平滑肌痉挛收缩，表现为腹痛、腹泻，并伴有恶心、呕吐、食欲不振等症状。
消化道症状缺乏特异性，对于系统性疾病以消化道受累为首发表现时，增加了诊断的难度，因此，在诊断过程中需拓宽思路、开阔视野，遵循各种线索找寻系统性疾病存在的依据。
检验案例分析
M蛋白是浆细胞或B淋巴细胞单克隆恶性增殖所产生的大量异常单克隆免疫球蛋白，其本质是一种免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段；
常见于多发性骨髓瘤(multiplemyeloma)、巨球蛋白血症(macroglobulinemia)以及恶性淋巴瘤(malignantlymphoma)等疾病，又因为它们都是以M开头的疾病，故称为"M蛋白"。
临床上多采用血清蛋白电泳和血清、尿液免疫固定电泳进行检测。
在临床实验室工作中，血清中的M蛋白常常对实验室检查产生影响。主要表现在以下两个方面：
1.影响血清分离：蛋白浓度是影响血清密度和黏度的重要因素，M蛋白类疾病时，高含量的免疫球蛋白可增加血清密度和黏度，
同时，M蛋白可包裹在血小板和凝血因子的表面，阻止血凝块的形成，影响血块回缩，以上因素都可导致使血清和红细胞分离不良，无法获得足量的血清用于生化、免疫等项目的检测[2]；
此外，高浓度免疫球蛋白使血清黏度增高甚至形成小凝块，使吸样误差增大甚至无法吸样。
2.对检验结果造成干扰：文献报道不同类型M蛋白可以干扰包括比色法，浊度法、免疫分析法等多种生化免疫项目，产生干扰的免疫球蛋白以IgG和IgM、轻链为主。
其产生干扰的原因可能为：M蛋白在特定的条件下被析出产生沉淀，干扰比色和浊度分析，或与分析体系中组分特异或非特异结合引起假性结果，最终导致结果出现正向或负向偏移[3]。
针对以上M蛋白产生的影响，我们可以采取以下解决方案：针对血清分离量少的问题，我们可以通过增加采血量来获得足够量的血清。
高浓度M蛋白影响仪器吸样和干扰检测时，可通过聚乙二醇沉淀或超滤等方法去除球蛋白，或样本稀释来一定程度降低干扰，或更换使用其他不受干扰的检测方法和具备抗干扰能力的试剂。
本案例中，笔者通过标本血清异常分离的现象发现了M蛋白存在，并通过与临床沟通协作，抽丝剥茧，最终确诊一例多发性骨髓瘤。
这提示在临床工作中，我们可以把血清分离不良作为发现浆细胞病的重要线索之一，尤其是对于没有典型临床症状和没有做相关检查的患者来说具有重要意义！
大部分浆细胞类疾病发病都呈现慢性病程，早期可无症状，不易察觉，很容易被漏诊。当发现血清异常分离现象时，检验医师应当与临床及时沟通，为临床提供更全面的检测信息和合理化建议。
知识拓展
根据IMWG（国际骨髓瘤工作组）2014年对多发性骨髓瘤最新的诊断标准，必须要符合以下两点[4]：
（1）骨髓中克隆性浆细胞比例≥10%或存在髓外浆细胞瘤；
（2）存在浆细胞引起的终末器官损伤或提示恶性肿瘤的生物标志物（包括血浆轻链比≥100、MRI提示的≥2个局灶病变或骨髓中克隆性浆细胞比例≥60%）。
典型的终末器官损伤即我们常说的CRAB：C表示高钙血症(Calcemia)，矫正血清钙>2.75mmol/L；R表示肾功能不全(Renal insufficiency)，肌酐清除率<40ml/min或血清肌酐>177μmol/L；
A表示贫血(Anemia)，血红蛋白低于正常下限20g/L或<100g/L；B表示骨质病变(Bone disease)，通过X线、CT或PET-CT等影像学检查显示有一处或多处溶骨性病变。
值得注意的是，由于克隆性浆细胞合成和分泌的免疫球蛋白存在差异，1%～2%的多发性骨髓瘤患者M蛋白鉴定为阴性，在最新的诊断标准中删除了血液和尿液“M蛋白鉴定”的诊断标准。
案例总结
多发性骨髓瘤在中老年患者中并不罕见，初诊时临床症状多种多样，有以感染就诊于呼吸科的，有以骨折就诊于骨科的，有以贫血就诊于血液科的，有以肾功能损害就诊于肾病科的。
因患者的症状表现多样化，且不具有特异性，首诊医生根据职业习惯往往开出的检查项目大多与本科常见疾病相关，增加了诊断难度，容易引起误诊、漏诊，成为困扰临床诊疗的难题。
如何利用充分发挥检验科的优势，帮助临床更早发现或诊断多发性骨髓瘤，是我们重点关注的问题。这就要求我们在工作中不断总结经验、培养临床思维，一方面，检验和临床要建立良好的沟通充分合作，另一方面，检验各专业组间需要团结协作。
就本案例而言，若工作中生化、免疫组发现标本血清分离不良时，要看血常规结果是否贫血，提醒临检组看血涂片，要关注红细胞排列方式和查找浆细胞或淋巴样浆细胞；如果临检组发现贫血患者血涂片红细胞呈缗钱状排列，要查看患者的血清蛋白和免疫球蛋白结果。
此外，切不可忽视血液标本分离异常这一重要信息，尤其是对没有典型症状和没有做骨髓瘤相关检查的患者来说，血清分离异常可作为发现M蛋白存在的重要线索。
专家点评
点评专家：宋兰兰副主任技师毕节市中医医院检验科
该案例中检验科医生由离心标本外观异常发现问题，经过亚专业组间团结协作以及与临床医生有效沟通，抽丝剥茧，最终确诊症状不典型的多发性骨髓瘤，是一个很好的案例，体现了工作中检验医生建立临床思维的重要性，值得分享。
参考文献
[1] 多发性骨髓瘤误诊原因分析及防范措施[J].临床误诊误治,2020,33(11):112.
[2] 褚娜利,张靖宇,赵倩,等.多发性骨髓瘤患者分离胶采血管血液分离异常原因分析[J].中国实验诊断学,2022,26(06):890-893.
[3] 潘晓园,石慧,曹季军,等.M蛋白干扰临床实验室检测项目的研究进展[J].诊断学理论与实践,2023,22(04):407-411.
[4] 赵凤仪,李新,黄仲夏.多发性骨髓瘤诊断治疗研究进展[J].中国肿瘤临床与康复,2023,30(01):54-60.
end.
说明：本文为原创投稿，不代表检验医学新媒体观点。转载时请注明来源及原创作者姓名和单位。
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编辑：李玲 审校：陈雪礼
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