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2024年圣安东尼奥乳腺癌学术研讨会（SABCS）已于12月13日在美国德克萨斯州圣安东尼奥圆满落幕，解放军总医院第五医学中心张少华教授团队和山西省肿瘤医院韩国晖教授团队在本次SABCS大会上公布了他们合作的一项最新研究成果[1]。该研究是一项关于探索优替德隆联合贝伐珠单抗治疗人表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性乳腺癌的疗效与安全性的真实世界研究。研究结果提示，优替德隆联合贝伐珠单抗方案在紫杉类或蒽环类经治的HER2阴性转移性乳腺癌患者中表现出良好的疗效和可控的安全性，其客观缓解率（ORR）达47%，中位无进展生存期（PFS）为5个月，提示优替德隆联合贝伐珠单抗可作为HER2阴性转移性乳腺癌的治疗新选择[1]。

据此，医脉通邀请该研究的第一作者解放军总医院第五医学中心宋华主治医师分享一例接受优替德隆联合贝伐珠单抗治疗的转移性三阴性乳腺癌（TNBC）诊疗病例，并邀请研究的主要研究者张少华教授和韩国晖教授，为我们解读研究设计初衷及研究亮点，并结合病例探讨优替德隆联合贝伐珠单抗这一靶化联合方案在转移性乳腺癌中的应用前景。

靶化联合，快速缩瘤——真实世界探索优替德隆联合贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的疗效与安全性

研究背景

尽管近年来乳腺癌的靶向治疗和免疫治疗快速发展，但化疗仍然是转移性乳腺癌的重要治疗方法，并且对于目前紫杉类经治的转移性乳腺癌患者尚无标准的化疗方案。优替德隆是我国自主研发的一种新型微管抑制剂药物，是近十几年来全球唯一获批的具有新型分子结构的微管抑制剂，其可突破紫杉类耐药机制，为单药化疗方案和联合化疗的方案带来了新选择[2,3]。

化疗导致的缺氧可诱导血管内皮生长因子（VEGF）产生，从而促进肿瘤异常血管新生，增加肿瘤增殖、侵袭、转移的能力[4]。贝伐珠单抗作为一种抗血管生成药物，可与VEGF结合，抑制肿瘤内异常新生血管的生成，从而起到抑制肿瘤生长和转移的作用[5]。研究提示，抗血管生成治疗可使肿瘤血管正常化，并维持一定时间窗口，在此窗口期间，肿瘤血管的密度、弯曲度降低，周细胞被募集到已有的肿瘤血管，进而改善肿瘤血管灌注，减少组织缺氧，化疗药物也可更有效到达靶向肿瘤细胞，最终提高化疗效率[6]。同时相关基础研究结果提示，紫杉类药物和贝伐珠单抗联用可影响细胞凋亡、细胞周期、血管生成和免疫反应变化，加强对细胞凋亡和细胞周期的调节，改善肿瘤微环境的免疫状态，具有更好的抗肿瘤效果（图1）[7]。

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图1 贝伐珠单抗联合微管抑制剂可以提高化疗效率[7]

为探索优替德隆联合抗血管生成药物治疗转移性乳腺癌的疗效，解放军总医院第五医学中心张少华教授团队和山西省肿瘤医院韩国晖教授团队合作开展了这项真实世界研究，旨在评估优替德隆联合贝伐单抗治疗HER2阴性转移性乳腺癌患者的疗效与安全性[1]。

研究设计

该研究是一项真实世界研究，纳入了紫杉类或蒽环类经治的HER2阴性（HER2 免疫组化[IHC]0或IHC1+或IHC2+/原位杂交[ISH]-）转移性乳腺癌患者。所有患者均接受了优替德隆（35mg/m2，iv，d1-5/21d）联合贝伐珠单抗（10mg/kg，iv，d1/21d）治疗，直到不耐受或疾病进展（PD）。根据实体肿瘤临床疗效评价标准（RECIST）1.1版每2个周期评估一次疗效。

研究结果

在2023年1月至2024年6月期间，共招募了34名HER2阴性转移性乳腺癌患者，中位年龄为52.5岁（范围：24至72岁）。该研究的总体ORR为47%，中位PFS为5个月，中位总生存期（OS）尚未达到。

研究根据激素受体（HR）表达状态进行亚组分析，亚组分析结果提示：HR阳性/HER2阴性患者共20例，患者既往中位治疗线数为7线，ORR为50%，中位PFS为4个月；HR阴性/HER2阴性患者共14例，既往中位治疗线数为2线，ORR为43%，中位PFS为5个月。

表1 不同分组患者中位PFS及ORR

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图2 不同分组患者生存曲线（PFS）

优替德隆联合贝伐珠单抗最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为外周神经毒性（100%）和肌痛/关节痛（53%）。外周神经毒性多为1-2级，并且是可逆的，3级外周神经毒性发生率为9%（3/34），3级肌痛/关节痛发生率为15% (5/34)。

研究结论

这项研究表明，在紫杉类经治的HER2阴性转移性乳腺癌患者中，优替德隆联合贝伐珠单抗具有良好的疗效和可控的安全性，这种联合方案可能成为此类患者的治疗新选择。不过研究入组样本较少，未来需对更多患者进行进一步的研究。

优替德隆联合贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌实战分享

病例信息

患者，女，61岁，2021年10月14日行左乳癌保乳术，术后病理提示：左乳浸润性癌，非特殊性，低分化，肿块3.0×2.2×2.2cm；前哨淋巴结未见转移（0/4）；IHC：ER（-）、PR（-）、HER2（-）、Ki-67（90%）。分期为ⅡA期（pT2N0M0），基因检测结果提示BRCA1/2阴性。患者术后行吡柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛（AC×4-T×4）辅助治疗，共8个周期，化疗结束后行保乳放疗（左乳全乳 6MV-X Dt：50GY/25f；瘤床加量 9meV-β DT：10GY/5f）。

2023年6月，患者复查发现右肺下叶软组织肿块、两肺门及纵隔多发肿大淋巴结、新发颅内病灶，遂完善纵隔淋巴结穿刺活检，病理提示：低分化癌；IHC：ER（-）、PR（-）、HER2（-）、KI-67（60%）；结合IHC考虑乳腺来源。基因检测结果提示，肿瘤突变负荷（TMB）为4.5个突变；细胞程序性死亡配体1（PD-L1）综合阳性评分（CPS）为1-2。此时诊断为左乳恶性肿瘤伴肺转移、脑转移，无病生存期（DFS）为20个月。患者既往因子宫肌瘤行全子宫+双侧卵巢切除术，无高血压等基础疾病，母亲因舌癌去世。

患者拟行一线解救治疗，患者化疗停药时间较短后出现复发，且出现脑转移，脑转移病灶单发且无症状。考虑优替德隆可透过血脑屏障，2023年7月20日，患者开始接受优替德隆联合贝伐珠单抗方案治疗，治疗过程中主要不良反应为手足麻木；双下肢肌肉疼痛（5个周期后出现）；轻度白细胞下降；高血压（5个周期后出现），降压处理后可控制。治疗过程中定期复查，肺转移及脑转移灶均明显缩小，疗效为部分缓解（PR）。优替德隆联合贝伐珠单抗治疗8个周期后，患者开始接受卡培他滨方案维持治疗，至今未进展，PFS超过17个月。

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图3 优替德隆联合贝伐珠单抗治疗的肺转移灶评估

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图4 优替德隆联合贝伐珠单抗治疗的脑转移灶评估

诊疗过程回顾

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图5 诊疗过程回顾

专家点评

张少华教授：优替德隆联合贝伐珠单抗一线治疗转移性TNBC，肺、脑转移灶缩瘤明显

该患者为TNBC患者，并伴有肺转移、脑转移，且既往基因检测结果提示患者BRCA1/2阴性。根据2023版CSCO BC指南，化疗是晚期TNBC患者的解救治疗首选，不过该患者为蒽环类和紫杉类经治，且DFS仅为20个月，因此在选择解救化疗方案时需考量此因素。并且考虑到患者伴有脑转移，在选择化疗方案时需考量其是否可透过血脑屏障，作用于颅内病灶。

优替德隆作为新一代的埃坡霉素类微管抑制剂，其关键性Ⅲ期临床研究BG01-1323L研究提示，优替德隆联合卡培他滨在紫杉类耐药的乳腺癌患者中疗效显著[2]。优替德隆的前期研究表明，优替德隆能透过血脑屏障，在脑组织中可保持高药物浓度[8]。此外相关研究提示，乳腺癌脑转移的特征是高度血管化，而抗血管生成治疗可使肿瘤内血管正常化，从而增强化疗药物在肿瘤内的浓度[9]。2023年ESMO大会上公布的UTOBIA-BM研究提示，伴有脑转移的乳腺癌患者在接受优替德隆联合贝伐珠单抗和依托泊苷治疗6个周期后，再继续接受优替德隆联合贝伐珠单抗维持治疗的脑转移灶ORR可达73%[10]。这也进一步提示优替德隆联合抗血管生成治疗在转移性乳腺癌中的治疗潜力。

该患者在接受优替德隆联合贝伐珠单抗治疗后疗效显著，接受治疗1-2个周期后，患者的脑转移灶和肺转移灶均明显缩小。在治疗过程中，患者整体安全性良好，虽然发生了手足麻木、肌痛等不良反应，但多为轻度且对症治疗后可逆转。患者在接受优替德隆联合贝伐珠单抗治疗8个周期后，疗效评估为PR，随后开始接受卡培他滨方案维持治疗，至今未进展，PFS超过17个月。该病例提示，优替德隆联合贝伐珠单抗可为转移性乳腺癌患者，特别是脑转移患者带来快速缩瘤的疗效。这也为当时我们继续开展优替德隆联合贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的这项研究增添了更多信心。在今后的研究中，我们会扩大病例数，进一步探索优替德隆联合贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的疗效，为将来临床治疗提供更坚实的循证医学证据。

韩国晖教授：真实世界探索优替德隆与贝伐珠单抗联合治疗HER2阴性转移性乳腺癌的疗效

优替德隆是我国自主研发的一种通过基因改造的工程菌生产的埃坡霉素类微管抑制剂，其独特的作用机制能有效避免与传统微管抑制剂的交叉耐药，并且在临床前试验和临床试验中表现出广泛的抗肿瘤活性[2,8,11]。目前优替德隆已经基于其关键性Ⅲ期临床研究BG01-1323L研究，在国内获批适应证，联合卡培他滨用于治疗转移性乳腺癌。研究提示，与单独化疗相比，化疗联合抗血管生成治疗可改善转移性乳腺癌患者的PFS[5]。基于此，我们设计了这项研究，以探索优替德隆联合贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的疗效与安全性。

从初步研究结果，我们可看到优替德隆联合贝伐珠单抗治疗HER2阴性转移性乳腺癌的ORR达到47%，中位PFS为5个月[1]。并且该研究的安全性结果提示，优替德隆联合贝伐珠单抗的不良反应多为1-2级，可管可控[1]。这提示优替德隆联合贝伐珠单抗可作为HER2阴性转移性乳腺癌患者的治疗新选择。值得注意的是，在HR阳性/HER2阴性亚组中，虽然患者的既往中位治疗线数为7线，但其ORR更高，达到了50%[1]。在既往中位治疗线数为2线的HR阴性/HER2阴性患者，即TNBC患者中，ORR也达到了43%，中位PFS为5个月[1]。同时，该研究同样入组了6例（18%）伴有脑转移的乳腺癌患者。如上述病例中，伴有脑转移的患者在接受优替德隆联合贝伐珠单抗治疗1个周期后，脑转移灶就明显缩小，这也进一步体现了优替德隆联合贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的巨大潜力[1]。

病例提供专家

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宋华 主治医师

  • 肿瘤学硕士

  • 解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科主治医师

点评专家

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张少华 教授

  • 解放军总医院第五医学中心肿瘤科副主任

  • 中国临床肿瘤学会理事

  • 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委、副秘书长

  • 中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专业委员会副主任委员

  • 医学参考报乳腺疾病频道编辑部主任

  • 擅长乳腺癌的综合治疗，倡导乳腺癌全身治疗和局部治疗有机结合的综合理念，实行科学人文决策和个体化精准治疗

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韩国晖 教授

  • 主任医师、硕士生导师

  • 山西省肿瘤医院乳腺外科副主任（主持工作）

  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员

  • 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员

  • 中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员

  • 山西省老年健康学会乳腺疾病专委会主任委员

  • 山西省抗癌协会第六届理事会理事

  • 山西省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

  • 山西省乳腺癌质量控制专家委员会副主任委员

  • 山西省医学会肿瘤分会委员

  • 山西省医师协会乳腺医师分会副会长

  • 山西省乳腺肿瘤专科联盟副理事长

  • 山西省抗癌协会乳腺癌专委会青委会主任委员

  • 北京乳腺病防治学会青委会副主任委员

参考文献：

[1] Hua S, Shaohua Z, Tao W, et al. Efficacy and safety of utidelone plus bevacizumab in the treatment of patients with Her2- metastatic breast cancer study[J]. 2024 SABCS. Abstract P5-10-21.

[2] Xu B, Sun T, Zhang Q, et al. Efficacy of utidelone plus capecitabine versus capecitabine for heavily pretreated, anthracycline- and taxane-refractory metastatic breast cancer: final analysis of overall survival in a phase III randomised controlled trial[J]. Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2021, 32(2): 218-228.

[3] 李晓, 孙莹, 孙增先, 等. 优替德隆用于二线及以上转移性乳腺癌的研究进展[J]. 药物流行病学杂志, 2022, 31(10): 700-704.

[4] Tonissi F, Lattanzio L, Merlano M C, et al. The effect of paclitaxel and nab-paclitaxel in combination with anti-angiogenic therapy in breast cancer cell lines[J]. Investigational New Drugs, 2015, 33(4): 801-809.

[5] De Gramont A, Van Cutsem E. Investigating the potential of bevacizumab in other indications: metastatic renal cell, non-small cell lung, pancreatic and breast cancer[J]. Oncology, 2005, 69 Suppl 3: 46-56.

[6] 刘灿, 谢天乐, 吴雨笛, 等. 肿瘤血管正常化时间窗的研究进展[J]. 中国癌症防治杂志, 2024, 16(3): 361-366.

[7] Qu N, Wang C, Meng Y, et al. Superior Anticancer Potential of Nano-Paclitaxel Combined Bevacizumab Treatment in Ovarian Cancer[J]. Current Pharmaceutical Biotechnology, 2023, 24(9): 1204-1212.

[8] Gangloff A, Hsueh W A, Kesner A L, et al. Estimation of paclitaxel biodistribution and uptake in human-derived xenografts in vivo with (18)F-fluoropaclitaxel[J]. Journal of Nuclear Medicine: Official Publication, Society of Nuclear Medicine, 2005, 46(11): 1866-1871.

[9] X B, M L, X C, et al. Utidelone combined with anti‑angiogenic therapy for the treatment of anthracycline/taxane‑treated and endocrine‑resistant HR+/HER2‑ refractory breast cancer with brain metastases: A case report[J]. Oncology letters, 2024, 29(1).

[10] Shi Y, Wang P, Zhu Y, et al. 401P Utidelone in combination with etoposide and bevacizumab in HER2-negative breast cancer with brain metastasis (UTOBIA-BM): A prospective, single-arm, phase II trial[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S349-S350.

[11] Zhang P, Sun M, Qiu R, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of UTD1, a genetically engineered epothilone analog in patients with advanced solid tumors[J]. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2011, 68(4): 971-978.

编辑：River

审校：Sunny

排版：Yian

执行：Babel

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