当地时间 2024 年 12 月 12 日，Science 发布年度十大科学突破。吉利德的 HIV 药物以显著的预防感染能力成为年度科学突破之首，其他入选的年度科学突破包括 CAR-T 对抗自身免疫疾病、RNA 农药、海洋藻类中发现的新细胞器、一种新磁性的发现、詹姆斯·韦伯空间望远镜探测宇宙起源等。
长效 HIV 药物
尽管几十年来艾滋病防治工作取得了进展，但每年仍有 100 多万人感染艾滋病毒，而疫苗仍遥不可及。联合国艾滋病规划署 (UNAIDS) 设定目标，即明年将艾滋病新发感染人数减少到 37 万例以下，到 2030 年减少到 20 万例以下，但全球距离这个目标还很远。
lenacapavir 的出现可能打破僵局，每次注射后可保护患者 6 个月。今年 6 月份，一项针对非洲青春期女孩和年轻女性的大规模疗效试验报告称，lenacapavir 将 HIV 感染率降至零，疗效率高达 100%。3 个月后，一项横跨四大洲的类似试验报告称，该疫苗对与男性发生性关系的性别多元化人群的疗效率高达 99.9%。
lenacapavir 由吉利德开发，与主流 HIV 药物通过结合使病毒酶发挥功能的活性位点来破坏病毒酶不同，lenacapavir 与衣壳蛋白相互作用，衣壳蛋白在病毒 RNA 周围形成一个保护锥。在 20 世纪 90 年代和 21 世纪初，研究人员已经证明，在感染的早期阶段，锥体与细胞蛋白相互作用，发挥一系列重要功能。吉利德认为，阻断这些相互作用需要许多药物分子，每个药物分子都要与几个衣壳蛋白结合。
但新发现改写了衣壳的工作方式，它表明锥体由五到六个分子组成的稳定但灵活的晶格组成。这一新图景引起了吉利德化学家的兴趣，并最终促成了 lenacapavir 的发明。后来，研究人员发现，当艾滋病毒进入细胞时，锥体不会像以前认为的那样立即解体，而是保持完整，甚至可以挤过核膜上的孔隙，以递送病毒基因。事实证明，lenacapavir 不仅可以阻断衣壳与细胞蛋白的相互作用，还可以使锥体变硬，显然可以防止其滑入细胞核。即使它无法阻止这一步骤，细胞会产生艾滋病毒蛋白，这种药物也会使新形成的衣壳亚基变硬，干扰新锥体和病毒颗粒的形成。
不过，也存在一个问题：lenacapavir 的溶解性相对较差，人体很难吸收。但当吉利德的团队开发出这种分子的注射剂时，这一弱点就变成了它的超能力，让这种药物在体内的寿命特别长。
lenacapavir 是否会得到广泛使用并加速结束艾滋病流行取决于可及性、给药方式，当然还有需求。预计最早要到 2025 年中期才能获得监管部门的批准。吉利德最近重新配制了 lenacapavir，并计划开展试验以确定注射一次能否保护一年。
尽管注射用 lenacapavir 可能不足以实现联合国艾滋病规划署设定的目标，但它有可能保护数百万人免受感染。这是一系列引人注目的生物医学突破的有力补充，随着这些突破惠及最需要的人，艾滋病毒/艾滋病正在逐渐从一种颠覆整个社区的疾病转变为一种罕见疾病。
CAR-T 对抗自身免疫疾病
狼疮、硬皮病、多发性硬化症和其他自身免疫性疾病都是由免疫系统攻击人体自身的健康组织造成的。现有的治疗方法（如免疫抑制药物）可以起到缓解作用，但可能会产生严重的副作用。今年，一种新方法——嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法，在重症患者中取得了显著的改善，这可能开启了自身免疫性疾病治疗的新篇章。
今年 2 月，德国研究人员报告了 15 名患有狼疮、硬皮病或肌肉损伤性疾病肌炎的患者的情况，这些患者均在 4 至 29 个月前接受过 CAR-T 疗法。所有 8 名狼疮患者均处于无药物缓解期；其他一些患者仍有症状，但都已停止使用免疫抑制剂。
其他已发表的成功案例包括重症肌无力和僵人综合征（一种痛苦且致残的神经系统疾病）。迄今为止，已有 30 多名患者得到成功治疗。研究人员还在理解为何工程化 T 细胞如此有效方面取得了进展——例如，他们发现其他治疗方法无法轻易到达的组织（如患者的淋巴结）中的 B 细胞深度耗竭。
但还有很多工作要做。科学家仍在努力了解免疫过度反应等严重副作用发生的频率，以及完全缓解的发生频率和持续时间。
RNA 农药进入田间
杀虫剂可能是一种钝器，在杀死害虫的同时，也会杀死无辜的物种。今年，美国环境保护署 (EPA) 批准了一种解决方案：一种针对目标基因的 RNA 杀虫剂喷雾。支持者认为，这种新的精确方法将比现有化学品更安全，并且可以对许多害虫起作用。第一种 RNA 杀虫剂产品针对的是科罗拉多马铃薯甲虫，这种甲虫已经进化出对现有化学品的抗性，每年在世界各地造成 5 亿美元的农作物损失。
Calantha 由 GreenLight Biosciences 公司发明，可以干扰甲虫特有的基因。当幼虫咀嚼被喷洒过的叶子时，RNA 会阻止一种关键蛋白质的表达，幼虫会在几天内死亡。这种机制被称为 RNA 干扰 (RNAi)，是大多数细胞用来调节基因表达和抵御病毒的自然过程。
2007 年，研究人员发现双链 RNA 可以穿过昆虫的肠道内壁并有效杀死它们，此后他们试图将 RNAi 变成一种对抗树皮甲虫、蚊子和其他昆虫的武器。2023 年，一种转基因玉米品种上市，这种玉米可以自行制造 RNA 来杀死玉米根虫。GreenLight 目前正在开发另一种杀虫剂来杀死臭名昭著的蜂巢祸害——瓦螨。
研究人员现在希望利用 RNAi 杀死飞蛾和其他鳞翅目昆虫，其中包括一些最具破坏性的农作物害虫，如小菜蛾和秋粘虫。然而，与甲虫不同，鳞翅目昆虫的肠道酶可以很容易地在 RNA 伤害它们之前将其破坏。一种可能的答案是将 RNA 包装在一个微小的保护壳内，这已成为一个热门的研究领域。
昆虫和其他害虫因能快速进化出对毒素的抗性而臭名昭著，研究人员已经开始怀疑自然选择需要多长时间才能阻止 RNA 杀虫剂。实验室测试表明，如果暴露在足够高的剂量下，科罗拉多马铃薯甲虫和玉米根虫可以进化出对 RNA 的抗性。与所有试图挑战自然的发明一样，RNA 杀虫剂必须负责任地使用才能保持其优势。
细胞器的发现增加了进化的转折
一些细菌可以完成这一壮举，但直到今年，还没有真核生物（具有复杂细胞的生物，如植物和动物）能够“固定”大气中的氮，将其转化为氨，植物可以利用氨来制造蛋白质和其他必需分子。随着“硝化体”的发现，这种情况发生了改变。硝化体是海洋藻类细胞中独特的固氮区室。除了表明我们对细胞复杂性的进化仍知之甚少之外，这一发现和相关工作还暗示了未来农作物可能拥有硝化体，从而使它们能够自我受精。
DNA 研究表明，这种新发现的细胞器大约在 1 亿年前由海洋藻类和固氮蓝藻共同进化而来。藻类细胞吸收了这些细菌，而这些细菌最终失去了足够的基因和生化能力，因此它们只能依靠藻类生存，现在则按照藻类的时间表进行繁殖。这使得它们成为已知的少数内共生细胞器之一（这些细胞器起源于曾经独立的微生物），并被整合到其他生物体的细胞中。叶绿体使植物能够将阳光转化为能量，而线粒体是所有真核细胞的内部动力源，它们有着相似的起源故事。
研究人员开始通过研究硅藻（一种包裹二氧化硅的微小藻类）内的固氮结构来揭示硝化体前体如何在细胞中安家落户。硅藻化石表明，它们开始寄生固氮蓝藻的时间要晚得多——大约 3500 万年前。这些细菌还没有将自己的任何基因转移到宿主细胞中，这表明它们代表了硝化体进化的早期阶段，尚未被整合为细胞器。
利用这些知识来改善农业并非易事。目前，农作物从肥料或生活在豆类和其他豆科植物根部的共生固氮细菌中获取固定氮。今年的另一项发现可能为赋予更多农作物自己的氮源提供线索：一种硅藻中含有的固氮细菌与活跃在豆科植物根部的固氮细菌有远亲关系。了解这种合作关系如何发挥作用可以为将硝化生物体植入农作物指明方向。
古代真核生物很早就出现了多细胞性
今年早些时候报道的来自中国的微小藻类化石以其极高的年代震惊了进化生物学家。这些标本可追溯到 16 亿年前，表明复杂生命的标志之一——多细胞生物的出现时间比之前认为的要早得多。
研究人员过去认为真核生物（包括所有植物、动物和真菌在内的 DNA 都集中于细胞核）首先以单细胞形式存在了 10 亿年，然后才连接成细胞链。一旦发生这种情况，就为身体更复杂的生物铺平了道路，这些生物在大约 5.5 亿年前大量繁殖。而这项新发现表明，简单的多细胞真核生物的出现时间比更复杂的身体结构出现早 10 亿年，其中包括无法直接接触外部环境的细胞。
几十年前，中国北方的串岭沟组地层中也发现了类似的化石，该地层包含 16 亿年前的地层。发现者将其命名为壮丽青山藻（Qingshania magnifica）。但这一发现发表在一本鲜为人知的期刊上，并未引起太多关注。2015 年，中国古生物学家重返该地区，在接下来的几年里，他们又发现并仔细分析了 278 份壮丽青山藻标本。
研究小组在 1 月份的《科学进展》杂志上报告称，在显微镜下观察，这些化石由多达 20 个圆柱形细胞组成的串状结构，相邻的细胞壁与植物中的细胞壁相似。一些化石含有类似孢子的小球，这表明多细胞细丝具有专门的生殖结构。化学测试排除了这些链条是蓝藻化石的可能性——蓝藻是一种非真核微生物，在 30 多亿年前开始形成简单的链条。相反，研究人员得出结论，Q. magnifica 很可能是一种丝状绿藻，类似于现存的一些绿藻。
结合最近在印度、加拿大和澳大利亚发现的年龄相似的简单多细胞真核生物，这些化石表明真核生物向多细胞性迈出了早期的一步，但走向我们今天在水母、红杉和我们自己身上所见的复杂性的路径要慢得多。
古代 DNA 揭示家庭关系
从古代骨骼和牙齿中提取的 DNA 为了解很久以前的人口流动、传染病的演变和史前饮食提供了线索。现在，它还揭示了家庭秘密。今年，一系列研究建立了相当于古代家谱的东西，为数千年前去世的人重建了家谱。
这些研究反映出古人类 DNA 提取技术的进步和分析价格的下降。过去，古人类 DNA 研究主要集中于空间和时间上广泛分布的个体，以了解人口趋势。但随着古人类基因组的数量呈指数级增长，研究人员已经能够提出新的问题。
通过研究不同人共享的相同遗传密码片段（称为“血统相同”片段），研究人员可以估计两个人之间的亲缘关系有多密切，最高可达六度亲属关系。研究人员将这项技术应用于包含数千个古代基因组的数据库，发现了远古时期的远距离联系，例如 5000 年前一对五级亲属被埋葬在相距 1500 公里的欧亚大陆草原上。新项目也在深入研究单个遗址，有时对来自一个墓地的数百人进行测序。
遗传信息只能揭示有限的信息——例如，二级亲属可能是祖母和孙女、姑母和侄女，或者是堂兄弟姐妹。但通过添加考古信息，例如骨骼的年龄、他们被埋葬在墓地的哪个位置，或者埋葬在附近的亲属的遗传关系，遗传学家和考古学家共同合作，重建了长达八代人的家谱。
了解遗传亲属关系可以揭示有关过去社会的信息，而仅靠考古学是无法做到这一点的。例如，将德国南部凯尔特酋长的 DNA 数据与他们墓地的详细信息结合起来，可以发现 2500 年前该地区最有权势的男性通过母亲继承了权力——这是一种被称为母系的社会组织形式。与此同时，对石器时代欧洲农民的亲属关系分析表明，男性血统是重点。本周发表的一项研究发现，两名女性是 4 万多年前第一批生活在欧洲的现代人类之一，尽管她们去世时相隔数百公里，但她们都是大家庭的一部分。
随着研究人员对更多个体进行抽样，这种见解将变得更加普遍，并使人类遥远过去的联系更加清晰。
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