结直肠癌肝转移新机制！大连医科大学任双义/左云飞教授团队：结直肠癌肝转移精准治疗新思路|介导|任双义|大连医科大学|左云飞|治疗|结直肠癌|结肠|肝转移|肿瘤细胞

【导读】肝转移是结直肠癌（CRC）患者死亡的主要原因之一，但CRC肝转移的表观遗传重塑和代谢重编程尚不清楚。

12月12日，大连医科大学任双义/左云飞教授研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“The Lyn/RUVBL1 Complex Promotes Colorectal Cancer Liver Metastasis by Regulating Arachidonic Acid Metabolism Through Chromatin Remodeling”的研究论文，本研究发现，Lyn/RUVBL1复合物在CRC中高度表达，与肝转移密切相关。CUT-Tag显示，Lyn/RUVBL1沉默降低了COX2启动子区域的H3K27ac水平。随后发现，COX2受转录因子FOXA1调控。Lyn/RUVBL1通过调节FOXA1染色质可及性来调节AA代谢。AA代谢通过影响β-连环蛋白核转位和上调MMP9和VEGF来促进CRC的转移。这些发现表明，Lyn/RUVBL1复合物介导表观遗传重编程来调节AA代谢重编程，凸显了其促进CRC转移的作用。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406562

背景信息

CRC是导致癌症相关死亡的第二大原因。肝转移是CRC患者的主要死亡原因，患有远处转移的患者5年生存率仅为14%。因此，全面研究CRC肝转移的关键调控靶点对于推进该疾病的精准治疗至关重要。

表观遗传过程包括染色质重塑、组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA表达。对原发性CRC的多组学空间分辨率分析揭示了CRC中染色质修饰基因的DNA突变和体细胞染色质重塑的发生。在肿瘤发生过程中，转录因子的全基因组结合能力增加。结直肠癌的发生涉及与HNF4A结合位点相关的DNA甲基化变化。研究表明，H4K20me3水平降低与增加的染色质重塑和R-loop形成有关。越来越多的证据表明，CRC的肝转移与染色质重塑存在密切关系。

CRC是一种由一系列遗传改变引起的代谢疾病。代谢重编程过程使细胞通过修改代谢途径来满足能量需求，从而增加其生存和生长能力。分析表明，致癌性磷脂酰肌醇-3激酶调节亚基1可导致花生四烯酸及其衍生物的上调，从而促进肿瘤细胞增殖。乙醛脱氢酶B介导的果糖代谢驱动CRC肝转移的代谢重编程。这些研究表明，代谢重编程在CRC肝转移中发挥着重要作用。

蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）对于肿瘤细胞侵袭至关重要，在调控肿瘤细胞表观重塑、代谢重编程、DNA修复和核糖核蛋白组装方面也发挥着重要作用。PRMT1介导的H4R3me2a促进SMARCA4和PRMT1的招募，激活下游表皮生长因子受体和Tensin 4转录，促进CRC的增殖和迁移。Src家族激酶成员Lck/Yes相关蛋白酪氨酸激酶（Lyn）参与调节细胞增殖、分化、凋亡、迁移、代谢和免疫反应。Lyn蛋白与EPH受体A2（EPHA2）形成复合物，激活Lyn蛋白，并使TWIST1磷酸化，从而促进乳腺癌的侵袭和转移。Lyn蛋白与CD24相互作用，激活ERK1/2并促进结直肠癌的转移。然而，Lyn蛋白复合物在染色质重塑和代谢重编程中的作用尚不清楚。

Lyn蛋白/RUVBL1复合物促进结直肠癌的侵袭和肝转移

为了研究Lyn/RUVBL1复合物对CRC功能的影响，研究人员成功地基于px330a dCas9-KRAB质粒构建了一个重组质粒作为抑制Lyn表达的载体。研究人员利用慢病毒系统实现了Lyn和RUVBL1的稳定抑制。采用CRISPR/Cas9技术稳定敲除了Lyn和RUVBL1，并选择了sgRNA2用于后续研究。

CCK-8实验表明，敲除Lyn后，结直肠癌细胞的增殖能力显著降低。划痕实验表明，敲除Lyn后，结肠癌细胞的迁移能力受到抑制。研究人员发现，抑制Lyn和RUVBL1显著降低了结直肠癌细胞的迁移和侵袭能力。与单独抑制相比，同时抑制这两种基因的效果更为显著。研究人员还发现，过表达Lyn增强了结直肠癌细胞的迁移和侵袭能力，而抑制RUVBL1则逆转了这一效应。为了确定Lyn/RUVBL1是否介导了CRC向肝脏的转移，研究人员使用了Boyden共培养系统，发现正常肝脏细胞的条件培养液显著促进了CRC的转移。

Lyn蛋白/RUVBL1复合物促进结直肠癌的侵袭和肝转移

研究人员生成稳定的结肠癌细胞系，并注射入裸鼠体内以研究Lyn/RUVBL1复合物对结直肠癌转移的影响。生物荧光成像显示，在将沉默Lyn和RUVBL1的结肠癌细胞注射入裸鼠肝脏后，荧光信号显著降低。将结肠癌细胞注射入裸鼠肝脏的对照组出现了大量可见的肝肿瘤结节，而沉默Lyn和RUVBL1的稳定结肠癌细胞的裸鼠肝脏肿瘤结节较少。在注射了结肠癌细胞的裸鼠肝脏和脾脏中均发现了大量肿瘤结节。CB-研究结果显示，在Lyn/RUVBL1复合物中进行药物干预后，结肠癌细胞的迁移和侵袭能力显著降低。这些结果表明，Lyn/RUVBL1复合物促进结肠癌的侵袭和肝转移。

研究分析表明下调的差异表达基因主要与代谢途径有关。敲低Lyn和RUVBL1后，COX2和PGE2的表达降低。IHC显示，CRC组织中COX2的表达高于相邻正常组织。COX2在肝转移组织中的表达显著高于正常组织和原发性CRC组织。划痕和迁移实验表明，COX2促进结肠癌细胞的侵袭和转移。COX2上调PGE2的表达。划痕和迁移实验还表明，PGE2促进结肠癌细胞的侵袭和转移。这些发现表明，Lyn/RUVBL1复合物调节AA的代谢重编程并促进CRC的侵袭和肝转移。

结论

本研究结果表明，一种涉及Lyn/RUVBL1的新复合物通过表观遗传重编程调节AA代谢，从而促进CRC的肝转移。这项研究可能为精确治疗CRC肝转移提供新的研究思路。

【参考资料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406562

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