*仅供医学专业人士阅读参考
DB06研究额外分析表明，T-DXd在CDK4/6i一线经治人群中的PFS获益不受既往1L ET+CDK4/6i治疗进展时间、ET原发/继发性耐药和肿瘤负荷影响，并且在整体人群和不同TTP亚组均取得显著PFS2获益。
2024年12月10-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）盛大召开。新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）携多项前沿进展重磅亮相，DESTINY-Breast06（DB06）研究是T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌中取得成功的另一项III期临床试验，验证了T-DXd在HR+/HER2低表达和超低表达人群中的更早线治疗获益，并进一步拓宽了抗HER2治疗边界。其研究成果多次亮相于国际肿瘤大会，并刊登于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。本次SABCS大会，DB06研究公布了额外分析数据（LB1-04）[1]，结果表明，无论CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌一线治疗时长、原发/继发性内分泌耐药和肿瘤负荷如何，T-DXd相比化疗均显示出具有临床意义的无进展生存期（PFS）改善，并且T-DXd组第二次疾病进展或死亡的时间（PFS2）显著优于化疗，与总人群具有一致获益趋势。该研究结果进一步支持了T-DXd作为≥1线内分泌经治HR+/HER2低表达或超低表达晚期乳腺癌的有效治疗选择。值得一提的是，本次大会前夕，正值《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》正式发布。医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院肿瘤医院马飞教授深入解读DB06研究最新成果，并从临床到病理角度阐述该进展对于乳腺癌精准诊疗的重要意义。
DB06额外分析：T-DXd显著改善一线CDK4/6i经治HR+/HER2低表达或超低表达mBC患者的PFS，且其二线获益可延续至后线
III期DB06研究旨在评估T-DXd相比研究者选择的化疗（TPC）对HR+/HER2低表达或超低表达（IHC 0伴有细胞膜染色）晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。入组患者既往未曾接受过针对晚期或转移性乳腺癌的化疗，在转移性乳腺癌阶段接受过至少两线内分泌治疗，或者接受过一线治疗，且内分泌治疗联合CDK4/6i一线治疗后≤6个月病情进展（快速进展）或在开始辅助内分泌治疗≤24个月内复发）[2]。DB06研究额外分析旨在评估：①T-DXd在对内分泌治疗有不同反应的患者中的获益，包括CDK4/6i联合内分泌一线治疗至疾病进展的时间（TTP）；原发/继发性内分泌耐药性。②T-DXd/化疗治疗进展后，后续治疗的疗效，即从随机化到PFS2。③T-DXd在不同肿瘤负荷患者中的获益。
图1. DB06研究设计
NEJM公布的结果显示[2]，在ITT人群中，与化疗相比，T-DXd获得了统计学显著且具有临床意义的PFS改善（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.63，P<0.001）。并且HER2低表达（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62，P<0.001）和HER2超低表达（13.2个月 vs 8.3个月；HR=0.78，95%CI 0.50-1.21）人群中观察到相似的获益趋势。此外，HER2低表达、ITT、HER2超低表达人群中T-DXd组的ORR分别达到56.5%、57.3%、61.8%；中位DOR分别为14.1个月、14.3个月、14.3个月，数据提示患者接受T-DXd治疗能达到深度且持久的疾病缓解。该研究成果充分验证了T-DXd更早应用于既往接受过≥1线基于内分泌治疗的HR+/HER2低表达或HER2超低表达晚期乳腺癌患者的重要价值。
本次SABCS大会公布的DB06研究额外分析结果显示[1]，在TTP<6个月亚组中，T-DXd相比化疗具有显著的PFS获益（14.0个月 vs 6.5个月，HR=0.38）；在TTP为6-12个月（13.2个月 vs 6.9个月，HR=0.69）和TTP>12个月亚组（12.9个月 vs 8.2个月，HR=0.67）中观察到了一致获益趋势。在原发性（12.4个月 vs 6.6个月，HR=0.57）和继发性内分泌耐药（13.2个月 vs 9.5个月，HR=0.68）患者中，观察到中位PFS具有一致获益趋势。
图2. 按照不同TTP以及原发性或继发性内分泌耐药进行分层的PFS结果
在上述3组不同TTP亚组人群中，均观察到T-DXd相比化疗具有更优的ORR获益，分别为67.7% vs 25.4%、60.0% vs 28.8%、59.5% vs 33.1%。中位DOR也观察到类似趋势（TTP<6个月：11.1个月 vs 7.3个月；TTP为6-12个月：13.7个月 vs 11.5个月；TTP>12个月：15.7个月 vs 11.1个月）。原发性和继发性内分泌耐药患者中ORR和DOR获益趋势与上述一致。
图3. 按照不同TTP以及原发性或继发性内分泌耐药进行分层的ORR和DOR结果
在ITT人群中，T-DXd组PFS2相比化疗组具有显著优势（20.3个月 vs 14.7个月，HR=0.62，P<0.0001）。在不同TTP亚组中，也观察到相同获益趋势（TTP<6个月：18.9个月 vs 15.2个月，HR=0.73；TTP为6-12个月：17.1个月 vs 13.7个月，HR=0.59；TTP>12个月：20.0个月 vs 14.3个月，HR=0.57）。
图4. ITT和不同TTP亚组人群中的PFS2结果
根据不同肿瘤负荷进行分层的PFS分析显示，T-DXd相比化疗的治疗优势与肿瘤负荷无关，其中基线＜3个局部/转移病灶的患者中，中位PFS为15.3个月 vs 8.4个月，HR=0.55。基线≥3个局部/转移病灶的患者中，中位PFS为11.4个月 vs 7.2个月，HR=0.71，均与总人群具有一致获益趋势，并且T-DXd在较低肿瘤负荷患者中相对化疗的获益更为显著。
图5. 按照肿瘤负荷进行分层的PFS结果
在不同TTP和肿瘤负荷亚组中，T-DXd和化疗组的安全性特征均与总人群一致，整体安全性良好。≥3级治疗相关不良事件（AE）的发生率分别为：55.4% vs 42.4%（TTP<6个月）；59.3% vs 40.8%（TTP为6-12个月）；45.8% vs 42.9%（TTP>12个月）；52.5% vs 42.5%（基线＜3个局部/转移病灶）；53.0% vs 45.7%（基线≥3个局部/转移病灶）。
图6. 不同TTP和肿瘤负荷亚组人群的安全性特征
总之，无论CDK4/6i联合内分泌一线治疗的TTP如何，包括在一线治疗后快速进展（TTP＜6个月）人群中，T-DXd相比化疗都显示出具有临床意义的PFS改善。在原发性和继发性内分泌耐药患者中，也观察到一致的获益趋势。并且在ITT和不同TTP亚组人群中，T-DXd相比化疗组均观察到显著的PFS2改善，提示T-DXd的治疗获益可以延续到后线治疗。此外，无论肿瘤负荷如何，T-DXd相比化疗也显示出与总人群一致的PFS获益趋势。不同TTP和肿瘤负荷亚组中的安全性特征与总人群一致。这些共同表明，T-DXd可作为至少接受过一次内分泌治疗的HR+/HER2低表达或超低表达转移性乳腺癌患者的有效治疗选择。
专家点评
T-DXd广泛覆盖CDK4/6i一线经治人群，为HR+/HER2低表达或超低表达mBC带来二线优选方案
CDK4/6i联合内分泌治疗已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗选择，但大部分患者仍面临耐药进展。目前临床上针对CDK4/6i经治人群尚无一致推荐，可选方案主要包括内分泌±另一种靶向药物、CDK4/6i跨线治疗、ADC药物、化疗等。
既往内分泌治疗时长是选择CDK4/6i经治后用药方案的重要考量因素，根据ABC7共识[3]，CDK4/6i联合内分泌一线治疗＜6个月进展属于原发性内分泌耐药，这类患者后续从内分泌±靶向治疗中的获益有限，大多以化疗为主。有数据表明[4]，中国CDK4/6i经治患者选择化疗的比例高达73.5%，但是二线化疗的中位PFS仅为7.2个月，且不良反应发生率较高。而根据DB06研究结果，T-DXd能为TTP＜6个月的患者带来长达14个月的中位PFS，超过化疗的2倍，总体安全性良好。这一结果再次验证了T-DXd针对HR+/HER2低表达或HER2超低表达晚期乳腺癌内分泌难治患者的显著治疗获益，进一步打破了既往化疗获益不佳的临床困局。根据NCCN指南[5]，针对HR+/HER2低表达且内分泌难治患者，T-DXd已被确立为二线治疗优选方案（1类证据）。
对于CDK4/6i联合内分泌一线治疗≥6个月进展的继发性内分泌耐药（根据ABC7共识定义）患者，可能继续从靶向联合内分泌疗法中获益。III期postMONARCH研究[6]验证了CDK4/6i跨线治疗的有效性。但是该研究主要终点研究者评估的中位PFS，阿贝西利+氟维司群相比安慰剂+氟维司群绝对获益仅为0.7个月（6.0个月 vs 5.3个月，HR=0.73，P=0.02）。此外，鉴于CDK4/6i跨线治疗的大部分早期研究为阴性结果，未来关于CDK4/6i跨线治疗的临床获益仍需深入探索。PI3K/AKT/PTEN信号通路激活变异是CDK4/6i联合内分泌治疗耐药的重要机制，且与HR+/HER2-晚期乳腺癌不良预后相关。随着PI3Ki、AKTi相继涌现，伴有PIK3CA、AKT1、PTEN基因改变的患者，其生存获益得到显著改善。然而，在当前的临床实践中，针对这些突变基因所开展的NGS检测，其普及程度仍然有限，从而在一定程度上限制了多数患者从靶向联合内分泌疗法中获益的机会。另外，尽管口服SERD针对ESR1突变、CDK4/6i经治人群疗效显著，但其临床用药也需依托于精准的ESR1突变检测。目前国内可及的mTOR抑制剂及HDAC抑制剂仍缺乏CDK4/6i经治人群的III期研究证据，且真实世界疗效并不理想。
总体而言，根据当前研究进展，上述大部分靶向联合内分泌疗法的中位PFS不超过8个月[7-11]。而DB06研究表明，针对TTP≥6个月的患者，T-DXd的中位PFS超过12个月，相比化疗具有显著优势。并且其治疗获益从数值上看同样优于靶向联合内分泌疗法，尽管目前尚缺乏头对头的研究。
总之，不管针对内分泌敏感或难治的HR+/HER2低表达或HER2超低表达晚期乳腺癌患者，T-DXd都显示出优于化疗，以及靶向联合内分泌疗法的PFS获益，提示T-DXd的获益人群或无需考虑既往内分泌治疗敏感性。并且DB06研究还表明，T-DXd针对CDK4/6i一线经治人群的治疗获益能延续到后线，其PFS2获益显著优于化疗组，这意味着T-DXd前线使用可以为患者带来持续的长期生存改善。另外，值得一提的是，T-DXd相比化疗在不同肿瘤负荷的患者中也取得了一致的治疗获益，对于基线＜3个局部/转移病灶的患者中，T-DXd组中位PFS长达15.3个月，相比化疗绝对获益改善接近7个月，HR=0.55，相较于基线≥3个局部/转移病灶，相对获益更为显著。这对于目前的临床实践也是一个重要启示，T-DXd或许不仅仅应该作为肿瘤负荷较重患者的兜底治疗，更应该在全人群包括较低肿瘤负荷患者中优先使用，以最大化患者生存获益。此外，主要基于IHC的HER2检测方法操作简单、结果快速且成本较低，已成为乳腺癌病理诊断中的常规技术手段。《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》[12]推荐T-DXd作为HR+/HER2低表达晚期乳腺癌的标准二线疗法（1A类证据）。并且T-DXd针对HER2低表达晚期乳腺癌患者的适应症已纳入2025年国家医保目录，这些都进一步支持了T-DXd在CDK4/6i经治人群中的更早线应用，将为更多HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者带来治疗新机遇。
图7. HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗方案
T-DXd为HER2超低表达与HER2低表达人群带来一致获益趋势，进一步拓宽抗HER2治疗边界
DB06研究主要目的是评估T-DXd在HR+/HER2低表达转移性乳腺癌患者中更早线治疗场景中的作用。纳入HER2超低表达患者旨在更好地了解T-DXd在HER2表达水平更低的患者中的潜在治疗价值。由于在DB06研究设计时，关于HER2超低表达患者潜在疗效的数据较少，且FDA对纳入的HER2超低表达人群流行病学比例也有要求。因此，DB06研究共纳入153例HER2超低表达患者，这一样本量在整体人群中符合临床实践。
在DB06研究中，虽然主要终点是HER2低表达人群的PFS，但是关键次要终点诸如ITT人群（HER2低表达和HER2超低表达）的PFS、HER2低表达人群的OS、ITT人群的OS全部参与了一类错误控制。为将总体双侧α控制在≤0.05，对主要终点和关键次要终点按照HER2低表达人群PFS、ITT人群PFS、HER2低表达人群OS、ITT人群OS顺序进行顺序检验。 结果显示，DB06研究中ITT人群的获益具备统计学显著性，在预设的探索性分析中，HER2超低表达人群中两组中位PFS分别为13.2个月 vs. 8.3个月，与HER2低表达人群获益一致。不仅如此，DB06研究在NEJM审评委员会的建议下进行了交互作用（interaction）检验，结果显示T-DXd治疗获益与不同人群之间不存在显著交互作用。这表明，尽管HER2超低表达人群数量有限，但HER2超低表达和HER2低表达患者能从T-DXd治疗中取得一致获益，因此临床实践中针对这两类患者或循证一致的治疗原则。基于DB06研究成果，2024年8月19日，T-DXd再次获得美国FDA突破性疗法认定，用于治疗不可切除或转移性HR+/HER2低表达或HER2超低表达乳腺癌患者。此次认定，也是T-DXd斩获的第8项FDA突破性疗法认定。这些共同支持了T-DXd在HR+/HER2超低表达患者中的应用，同时，我们也期待未来DESTINY-Breast15研究数据能够早日公布，在更大样本量的研究中进一步证实T-DXd在HER2超低表达患者中的治疗价值。
《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》更新，为HER2精准检测提供重要指导
既往基于DESTINY-Breast04（DB04）研究，传统HER2二分类模式被打破，HER2低表达确立为新的乳腺癌治疗亚型。而DB06研究成果的披露，又使得HER2超低表达备受领域学者关注。这些变革在为乳腺癌临床治疗带来新机遇的同时，也给HER2精准诊断带来了一系列挑战，进而推动了《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》（以下简称“2024版HER2指南”）[13]的修订，旨在提高HER2检测的准确性和可重复性，为临床抗HER2靶向治疗策略提供更加精确的指导。
目前乳腺癌HER2检测仍依赖于IHC与ISH相结合的检测策略。DB06研究病理检测分析表明[14]，经当地实验室判读为IHC 0的患者中，24%经中心实验室检测为HER2低表达，这种判读不一致性强调了HER2规范化检测的重要性。2024版HER2指南对于HER2 IHC检测的全流程质量控制与判读流程进行了更新与推荐。检测前环节，2024版HER2指南一方面强调了组织标本的制备要求；另一方面，基于HER2表达的时空异质性，推荐对于乳腺癌原发灶与转移灶、穿刺标本与手术切除标本、新辅助治疗前后标本尽量均进行HER2检测。在检测中环节，2024版HER2指南推荐设立一组不同染色梯度的外对照，有条件单位建议同时设立0、1+、2+和3+。
随着DB04和DB06研究成果的公布，关于如何在病理报告中提示HER2低表达和HER2超低表达状态已成为当前一大热议话题。2024版HER2指南的报告框架仍保留了HER2 IHC 3+、IHC 2+、IHC 1+和IHC 0的总体格局，但不建议在常规病理报告中使用“HER2超低表达/低表达”的术语，临床医师和病理医师可通过病理报告中HER2 IHC评分结合ISH检测报告结果识别HER2低表达(IHC 1+或IHC2+/ISH未扩增)患者；而HER2超低表达可报告为“HER2 IHC 0 (存在细胞膜染色)”。此次包含HER2低表达和HER2超低表达病理报告内容在内的诸多更新，是《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组在充分吸纳临床与病理专家等各方意见的基础上进行的，这一举措为中国乳腺癌抗HER2精准诊疗提供了重要且及时的指导意见。
图8. HER2免疫组织化学检测判断标准
总之，DB06研究表明，HR+/HER2低表达和HER2超低表达晚期乳腺癌患者从T-DXd治疗中具有一致获益趋势，并且无论CDK4/6i联合内分泌一线治疗时长如何，T-DXd都能为HR+/HER2低表达或超低表达患者带来显著PFS改善，这或许提示T-DXd作为这类患者的二线优选方案，无需考虑既往内分泌治疗敏感性。当前，HER2低表达与HER2超低表达在乳腺癌诊疗领域的重要性日益凸显，并已成为2024版HER2指南修订的关键考量依据。展望未来，我们期待临床与病理的进一步深入合作，以及更多新技术与新手段的不断涌现，能够积极推动乳腺癌精准诊疗迈向新的发展阶段。
专家简介
马飞 教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 内科治疗中心主任
教育部长江学者特聘教授、北京协和医学院长聘教授
分子肿瘤学全国重点实验室 PI、国家重点研发计划首席
肿瘤智能化医疗器械研究与评价联合实验室负责人
Cancer Innovation 主编、中国医学前沿杂志副主编
健康中国研究中心癌症防治专家委员会主任委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼秘书长
中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
博鳌肿瘤创新研究院理事长
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