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在考虑提前诊断偏倚和长度偏倚后，肝硬化患者进行HCC筛查是否与生存获益相关？

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因之一[1]，其预后的主要决定因素之一是肿瘤分期和是否有资格接受治愈性治疗。美国肝病研究协会（AASLD）和欧洲肝脏研究学会（EASL）的指南建议对高危患者（包括肝硬化患者）进行HCC筛查，筛查方法为超声检查，可结合或不结合甲胎蛋白（AFP）检测[2,3]。在肝硬化患者中，HCC筛查的效果存在争议，主要原因是缺乏随机数据和队列研究固有的偏倚问题，包括提前诊断偏倚（lead-time bias）和长度偏倚（length-time bias）[4]。

一项发表于《JAMA Netw Open》的回顾性队列研究旨在通过考虑提前诊断偏倚和长度偏倚，深入探索HCC高危患者进行早期筛查的获益[5]。结果显示，在美国的两个大型卫生系统中42.3%的患者通过筛查发现HCC，即使考虑提前诊断偏倚和长度偏倚，早期筛查也与HCC患者的死亡风险降低相关。医学界特此整理该研究重要结果如下，以供参考。

患者与方法

这项回顾性队列研究纳入了2008年1月至2022年12月期间，在北美肝癌联盟的两个大型卫生系统中确诊为HCC伴肝硬化或伴非肝硬化慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者。研究遵循观察性流行病学研究的报告指南（STROBE声明）。HCC的诊断符合AASLD诊断标准，包括使用肝脏影像报告和LI-RADS 5类病变或通过组织学进行确认。排除了Child Pugh C级肝硬化或ECOG PS≥2的患者。

筛查发现的HCC定义为：①出于筛查目的进行影像学检查，结果为阳性；②为监测肝脏病变而进行影像学检查（例如，肝脏影像学报告和LI-RADS分类为3或4的病变）；或③既往3个月内AFP阳性。进一步将筛查发现的HCC分为仅通过影像学检查、仅通过AFP检查，以及同时通过影像学和AFP检测发现。筛查结果为假阴性的患者被归类为筛查失败。非筛查发现的HCC包括偶然发现的HCC或有症状发现的HCC，具体情况取决于是否存在潜在的HCC相关症状。

结果

●患者特征

共纳入1313例患者，平均年龄为61.7岁，75.6%为男性，56.3%为BCLC 0/A期。HCC的常见病因包括HCV（59.9%）、ALD（14.0%）和MASLD（12.4%）。该队列在种族和民族方面呈多样性，包括390例黑人患者（29.7%）、354例西班牙裔患者（27.0%）、477例白人患者（36.3%）以及92例其他种族的患者（7.0%）。820例（62.5%）患者为Child-Pugh A级肝硬化，492例（37.5%）为Child-Pugh B级肝硬化。

表1. 基线特征

●HCC检测模式

在1313例患者中，有556例（42.3%）通过筛查发现HCC，而757例（57.7%）为非筛查发现。在筛查发现HCC患者中，248例（44.6%）仅通过影像学检查发现，59例（10.6%）仅通过AFP发现，249例（44.7%）同时通过影像学检查和AFP发现。大多数患者的阳性结果与最终被诊断为HCC的时间间隔在6个月内（影像学检查为464例，93.4%；AFP发现的为46例，77.9%）。在非筛查发现组中，187例（24.7%）有症状，570例（75.3%）是偶然发现。在偶然发现组中，78.9%的患者既往未进行过影像学检查。只有26例患者（4.6%）被归类为筛查失败。

●早期筛查和接受治愈性治疗情况

8.5%的患者（111例）为BCLC 0期，47.8%（628例）为BCLC A期，19.9%（261例）为BCLC B期，23.8%（313例）为BCLC C期；超过一半的患者（669例，51.1%）符合米兰标准。筛查发现的患者中早期HCC的比例显著高于非筛查发现组[BCLC 0/A期，393例（70.7%） vs 346例（45.7%），RR 1.54；95%CI 1.41-1.70；米兰标准，365例（66.0%） vs 304例（40.2%），RR 1.64；95%CI 1.48-1.82]。

535例患者（40.9%）接受了治愈性治疗，包括肝移植（123例，9.4%）、切除（234例，17.9%）和局部消融（178例，13.6%）。筛查发现的患者接受治愈性治疗的比例高于非筛查发现的患者[283例（51.1%） vs 252例（33.5%），RR 1.52；95%CI，1.34-1.74]。在非筛查发现的肿瘤中，偶然发现的患者接受治愈性治疗的比例高于有症状的患者[204例（36.0%） vs 48例（25.7%），RR 1.40，95%CI 1.07-1.83]。正如预期，这种相关性可能由早期筛查介导，BCLC 0/A期患者接受治愈性治疗的比例与有症状的患者比例（37例，50.0%）、筛查发现的患者比例（257例，65.7%，RR 1.31，95%CI 1.03-1.67）和偶然发现的患者比例（165，61.1%，RR 1.22，95%CI 0.95-1.56）相似。

探索性分析显示，通过筛查发现的肿瘤、偶然发现的肿瘤以及具有症状表现的肿瘤，在首次治疗中的反应整体上是相似的。三种类型患者在治愈性治疗中均表现出超过80%的客观反应率（ORR）；筛查发现的HCC经栓塞治疗的ORR为54.8%（RR 1.22，95%CI 0.95-1.56），偶然发现的HCC为59.9%（RR 1.54，95%CI 1.08-2.20），但在有症状的HCC中ORR为38.9%。

●肿瘤生长模式和治疗反应

筛查发现组中，中位肿瘤倍增时间（TDT）为3.8个月；而非筛查发现组为5.6个月；但两组肿瘤生长速度无明显差异[28例（35.4%） vs 24例（38.1%），RR 0.93，95%CI 0.60-1.43]。

图1. 筛查发现组的TDT为3.8个月，而非筛查组为5.6个月

●OS

筛查发现组的中位OS显著高于非筛查发现组（37.0个月 vs 19.0个月）。在非筛查发现组中，偶然发现组的OS高于有症状表现组（19.9个月 vs 16.8个月）。多变量分析显示，筛查发现的HCC与死亡风险降低显著相关（HR 0.65，95%CI 0.56-0.75），这种相关性在调整治愈性治疗情况后仍然显著（HR 0.75，95%CI 0.65-0.87）。探索性分析显示，通过影像学检查发现（HR 0.67，95%CI 0.55-0.80）和AFP检测发现（HR 0.69，95%CI 0.48-0.98）的HCC均与死亡风险降低相关。

图2. 筛查发现组和非筛查组的生存分析曲线

调整提前诊断偏倚（假定潜伏期为5个月）后，筛查发现组的中位OS从37.0个月下降至31.4个月。在敏感性分析中，假定潜伏期为4-6个月，筛查检测仍然与死亡风险降低显著相关。进一步调整长度偏倚后，生存率估计值有所下降，但筛查发现组的3年（37% vs 25%）和5年（26% vs 8%）OS率仍高于非筛查发现组。即使调整偏倚，影像学筛查发现的HCC患者仍与OS率改善显著相关（4个月：HR 0.75；5个月：HR 0.76；6个月：HR 0.78）；但在AFP检测组中这种相关性并不存在。

表2. 调整偏倚后，筛查检测仍然与死亡风险降低显著相关

●根据肿瘤负荷分层的OS率

根据BCLC分期分层，筛查发现与早期HCC患者（BCLC 0/A，HR 0.79，95%CI，0.64-0.97）的生存改善相关，但与肿瘤负荷较大的患者（BCLC B，HR 1.04，95%CI 0.75-1.44；BCLC C，HR 0.81，95%CI 0.59-1.11）无显著相关性。在早期HCC患者中，筛查发现组的中位OS为56.6个月，而非筛查发现组为48.7个月；而在接受治愈性治疗的患者中，筛查发现组和非筛查发现组的OS率相似（HR 0.91，95%CI 0.68-1.23）。

结论

这项回顾性队列研究发现，在美国的两大卫生系统中，少于一半的HCC高危患者是通过筛查发现的。筛查发现与更早期的肿瘤检测、更高的治愈性治疗接受率以及更低的死亡率显著相关。即使调整提前诊断偏倚和长度偏倚，筛查发现与死亡风险降低的相关性仍然存在。这一发现进一步强化了在临床实践中推广和执行HCC早期筛查的必要性，以期提高患者的生存率和生活质量。

参考文献：

[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.

[2]Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):1922-1965.

[3]European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018 Jul;69(1):182-236.

[4]Yen MF, Tabár L, Vitak B, et al. Quantifying the potential problem of overdiagnosis of ductal carcinoma in situ in breast cancer screening. Eur J Cancer. 2003 Aug;39(12):1746-54.

[5]Daher D, Seif El Dahan K, Rich NE, et al. Hepatocellular Carcinoma Screening in a Contemporary Cohort of At-Risk Patients. JAMA Netw Open. 2024 Apr 1;7(4):e248755.

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审批编号：CN-149190 有效期至：2025-06-30

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