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帕博利珠单抗用于TNBC的探索性分析，发现了相关的预后标志物。
撰文 | Sonia
2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）落下帷幕，会上各项最新的研究进展报道从不同角度和方面，持续推动了乳腺癌诊治水平的进一步提升。
在本届SABCS大会上，美国Baylor-Sammons癌症中心Joyce O’Shaughnessy教授进行了题为《帕博利珠单抗或安慰剂+化疗新辅助治疗，后帕博利珠单抗或安剂辅助治疗用于早期三阴性乳腺癌：III期KEYNOTE-522研究探索性生物标志物分析》（LA1-07）的报告，汇报了KEYNOTE-522 研究中探索性生物标志物分析的最新研究成果，进一步推动了免疫疗法在TNBC治疗中的实践进展。
图1：研究标题
新辅助+辅助，帕博利珠单抗治疗TNBC疗效显著
KEYNOTE-522 研究是一项随机、安慰剂对照的III 期临床试验，旨在探索帕博利珠单抗用于初诊、初治、高风险、早期三阴性乳腺癌（TNBC）（T1c N1–2 或 T2–4 N0–2）患者的新辅助和辅助治疗的相关问题。
既往研究已经证实，新辅助帕博利珠单抗+化疗，随后进行帕博利珠单抗辅助治疗，在病理完全缓解率（pCR）、无事件生存（EFS）和总生存期（OS）方面表现出统计学上显著且临床上有意义的改善[1-3]。
图2：既往报道中KEYNOTE-522研究pCR、EFS和OS结果
基于活检的测序分析与临床指标的关联探索
在2024 SABCS大会上，研究者汇报了KEYNOTE-522 研究中基于生物标志物的探索性分析。分析方法如下：
通过对肿瘤组织和匹配的血液样本进行全外显子组测序来评估肿瘤突变负荷（TMB）、乳腺癌易感基因（BRCA）和同源重组缺陷（HRD）。
通过对肿瘤组织样本进行RNA测序分析来评估其他生物标志物。
主要目标：确定以下指标与pCR和EFS的关联：
T 细胞炎症基因表达谱（TcellinfGEP）
TMB
非TcellinfGEP共识特征：单核性骨髓来源抑制性细胞（mMDSC）；粒细胞性髓系抑制细胞（gMDSC）；血管生成；基质/上皮-间质转化（EMT）/TGFβ；糖酵解；缺氧；MYC；增殖；RAS；WNT
次要目标：确定以下指标与pCR和EFS的关联：
TNBC分子亚型
HRD状态
HER2基因表达和特征
PTEN缺失特征
多种标志物显示出对TNBC的预后预测效能
在1172例随机化并接受治疗的患者中（帕博利珠单抗+化疗，n=783；安慰剂+化疗，n=389），946名患者有WES数据（帕博利珠单抗+化疗，n=641，81.9%；安慰剂+化疗，n=305，78.4%），904例患者有RNAseq数据（帕博利珠单抗+化疗，n=618，78.9%；安慰剂+化疗，n=286，73.5%）。WES和RNAseq可评估人群的基线临床特征与总体人群相似。
01
TcellinfGEP与TMB
TcellinfGEP与两个治疗组中更高的pCR率和更长的EFS呈正相关。
TMB在帕博利珠单抗+化疗组中与更高的pCR率和更长的EFS呈正相关。
在安慰剂+化疗组中与 pCR呈正相关，但与EFS无关。
图:3：TcellinfGEP和TMB在两个治疗组中（帕博利珠单抗+化疗；安慰剂+化疗）与pCR和EFS的关联
随后，研究者对TcellinfGEP亚组中的pCR和EFS进行了分析。在有高或低TcellinfGEP水平的TNBC患者中，帕博利珠单抗均改善了EFS。
图4：TcellinfGEP 亚组中的pCR和EFS [左：TcellinfGEP <第一三分位数（−0.2197）；右：tcell infGEP＞第一三分位数]
在TMB亚组分析中，在有TMB＞175mut/exome的TNBC患者中，帕博利珠单抗显著改善EFS。但由于具有高TMB特征的患者数量太少，未分析EFS的风险比（HR）。左侧图中，TMB较低的患者也从帕博利珠单抗中获益。
图5：TMB亚组中的EFS
02
非TcellinfGEP特征
糖酵解、增殖特征在两个治疗组中均与pCR呈正相关，增殖特征仅在帕博利珠单抗+化疗组中与EFS呈正相关。
基质/EMT/TGFβ与pCR与EFS在帕博利珠单抗+化疗组中呈负相关。
gMDSC在帕博利珠单抗+化疗组中与pCR 呈正相关，mMDSC在帕博利珠单抗+化疗组中与EFS呈负相关。
MYC在帕博利珠单抗+化疗组中与pCR 呈正相关。
图6：非TcellinfGEP特征在两个治疗组中（帕博利珠单抗+化疗；安慰剂+化疗）与pCR和EFS的关联
03
其他生物标志物
图7：其他生物标志物在两个治疗组中（帕博利珠单抗+化疗；安慰剂+化疗）与pCR和EFS的关联
PTEN 缺失特征和HRD在两个治疗组中与pCR呈正相关，PTEN 缺失特征仅在帕博利珠单抗+化疗组中与EFS呈正相关。
随后，研究者进一步探索TNBC分子亚型、HRD分子亚型作为生物标志物的潜力。
在TNBC分子分型亚组中，在单独化疗时，LAR组pCR率最低，加用帕博利珠单抗后，pCR率的改善最为明显。加用帕博利珠单抗后，所有亚型的EFS均改善，LAR组的绝对获益最大（HR=0.48，95%CI=0.26-0.88）。
图8：TNBC分子亚型的pCR和EFS
在HRD亚组中，HRD阴性患者的pCR率和EFS率均较低，但加用帕博利珠单抗后，HRD阳性和HRD阴性患者的EFS均有所改善。
图9：HRD亚组中的pCR和EFS
预后预测意义已验证，疗效预测意义未证实
1. 几种生物标志物（包括 TcellinfGEP）对pCR和/或EFS具有积极的预测意义，但不能预测帕博利珠单抗的治疗获益。
2. 在帕博利珠单抗+化疗组中，较高的TMB与EFS改善有关，但在安慰剂+化疗组中则无关；值得注意的是，在此TNBC人群中，TMB较高的患者相对较少。
3. 在由多种潜在生物标志物定义的亚组中，帕博利珠单抗+化疗比单纯化疗具有疗效优势，包括TcellinfGEP、TMB、TNBC分子亚型、HRD状态和非TcellinfGEP 共识特征。
参考文献：
[1] Schmid P, et al N Engl J Med. 2020;382:810–21.
[2] Schmid P, et al N Engl J Med. 2022;386:556–67.
[3]Schmid P, et al N Engl J Med. 2024;391:1981–91.
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责任编辑：Sheep
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